Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Alpelisib (BYL719) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Megalenzephalie-kapillärer Fehlbildung, Polymikrogyrie-Syndrom (MCAP) (SESAM)

Einschlusskriterien:

1. Eine unterschriebene Einverständniserklärung und Zustimmung (falls zutreffend) des Patienten, Elternteils oder Erziehungsberechtigten muss eingeholt werden, bevor studienbezogene Screening-Verfahren durchgeführt werden.
2. Männliche oder weibliche Patienten sind zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ≥ 2 Jahre und ≤ 40 Jahre alt
3. Patienten mit MCAP-Diagnose* mit Präsentation einer neurologischen Entwicklungsstörung (von spezifischer Lernstörung bis hin zu schwerer geistiger Behinderung)
4. Dokumentierter Nachweis einer/einer somatischen Mutation(en) im PIK3CA-Gen, durchgeführt in lokalen Labors unter Verwendung eines auf Desoxyribonukleinsäure (DNA) basierenden validierten Tests zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

5. Angemessene Knochenmark- und Organfunktion (beurteilt während des Screening-Besuchs):

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
   2. Blutplättchen ≥ 100 × 109/l
   3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (Transfusionen sind erlaubt)
   4. Calcium (korrigiert für Serumalbumin) und Magnesium innerhalb normaler Grenzen oder ≤Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0, wenn vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt
   5. Kalium innerhalb normaler Grenzen.
   6. INR ≤1,5
   7. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min unter Verwendung einer Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen
   8. (MDRD) (≥18 Jahre alt) oder Kreatinin-basierte Bedside Schwartz (˂18 Jahre alt) Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)-Gleichung
   9. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
   10. Gesamtbilirubin < ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN oder das direkte Bilirubin ≤ 1,5 × ULN ist
   11. Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 140 mg/dL (7,7 mmol/L) und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 6,5 % (beide Kriterien müssen erfüllt sein)
   12. Nüchtern Serumamylase ≤ 2 × ULN
   13. Nüchtern Serumlipase ≤ ULN
6. Kann das Studienmedikament je nach Alter schlucken: Tabletten oder als trinkbare Suspension oder Granulat (in Entwicklung)
7. Nur für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch
8. Männliche Patienten mit schwangeren, möglicherweise schwangeren oder schwangeren Sexualpartnern sollten für die Dauer der Studie und eine Woche nach Absetzen von Alpelisib beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.

7. Nur für explorative Studie: Unterschriebene optionale Einwilligung zur Lumbalpunktion

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht in diese Studie aufgenommen werden:

1. Patient, der zuvor mit Alpelisib behandelt wurde
2. Bekannte Beeinträchtigung der GI-Funktion aufgrund einer Begleiterkrankung, die die Resorption des Studienmedikaments erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion) zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
3. Teilnehmer mit unkontrolliertem Diabetes mellitus (Typ I oder II) zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
4. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Medikamente oder Metaboliten von PI3K-Inhibitoren oder einen der Hilfsstoffe von Alpelisib zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
5. Teilnehmer mit anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes die Verabreichung von Alpelisib kontraindizieren würden (z. B. aktive und/oder unkontrollierte schwere Infektion, chronisch aktive Hepatitis, Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Score C, usw.) zum Zeitpunkt der informierten Zustimmung.

6. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung der Abstinenz nicht zustimmen oder, wenn sie sexuell aktiv sind, nicht bereit sind, für die Dauer der Studie und eine Woche danach ein Kondom und/oder eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden Absetzen von Alpelisib. Hochwirksame Verhütungsmethoden sind eine der folgenden:

   1. Vollständige Abstinenz: wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
   2. Sterilisation bei Frauen: mindestens sechs Wochen vor der Einnahme von Alpelisib wurde eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine totale Hysterektomie oder eine bilaterale Tubenligatur durchgeführt. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
   3. Männliche Sterilisation mindestens 6 Monate vor dem Screening. Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für diesen Studienteilnehmer sein
   4. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars oder Intrauterinsystems oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate
7. Behandlung mit einem mTOR- oder PI3K-AKT-Signalweg-Inhibitor innerhalb von 1 Monat vor Aufnahme
8. Anamnese einer früheren und/oder anhaltenden Malignität (innerhalb von 5 Jahren vor Einverständniserklärung mit Ausnahme eines radikal behandelten Carcinoma in situ eines radikal behandelten Basalzellkarzinoms der Haut oder der Schilddrüse, eines gut differenzierten Mikrokarzinoms oder eines Wilms-Tumors im Stadium 1 mit einer anderen als anaplastischen Histologie) oder laufende Untersuchungen oder Behandlungen wegen Malignität zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
9. Behandlung mit starken Induktoren von CYP3A4 und Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), die mindestens eine Woche vor dem Screening nicht gestoppt werden kann
10. Debulking oder andere größere Operationen, die innerhalb von 3 Monaten zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung durchgeführt werden
11. Bekannte Vorgeschichte von Steven-Johnson-Syndrom, multiformem Erythema oder toxischer epidermaler Nekrolyse zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
12. Für Teilnehmer ≥ 6 Jahre: Teilnehmer mit dokumentierter Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung und mit eingeschränkter Lungenfunktion (z. B. FEV1 (Forced Expiratory Volume) oder DLCO (Diffusing Capacity of the Lung for Carbon Monoxide) ≤ 70 % der Vorhersage), die nicht mit PROS zusammenhängt.
13. Für Teilnehmer zwischen 2 und 5 Jahren: Teilnehmer mit dokumentierter oder verdächtiger Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung basierend auf MRT-Bildern zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
14. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr vor der Einverständniserklärung oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

15. Klinisch signifikante Herzerkrankung zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung, einschließlich:

    1. Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    2. Klinisch signifikante unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
    3. Long-QT-Syndrom, idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom
    4. Korrigierte QT (QTcF) beim Screening: >470 ms für ≥18 Jahre / >450 ms für
    5. Kreatinin-Clearance < 70 ml/min/1,73 m²
16. Der Patient ist derzeit oder in den 3 Monaten vor der Aufnahme in eine andere interventionelle Studie aufgenommen.
17. Person, die keiner staatlichen Krankenversicherung angeschlossen ist
18. Person unter gerichtlichem Schutz
19. Unfähigkeit, an allen Probebesuchen teilzunehmen

20. Nur für die fakultative Zustimmung: Kontraindikation zur Lumbalpunktion:

    1. Bekannte intrakranielle Hypertonie
    2. Infektion an der Einstichstelle
    3. bekannte Gerinnungsstörungen
    4. Blutplättchen < 50 × 109/l