Beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van alpelisib (BYL719) bij pediatrische en volwassen patiënten met megalencefalie-capillaire malformatie polymicrogyriesyndroom (MCAP) (SESAM)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming en instemming (indien van toepassing) van de patiënt, ouder of voogd moet worden verkregen voordat er aan onderzoek gerelateerde screeningprocedures worden uitgevoerd.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 2 jaar en ≤ 40 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
3. Patiënten met de diagnose MCAP* met presentatie van een neurologische ontwikkelingsstoornis (van specifieke leerstoornis tot ernstige verstandelijke beperking)
4. Gedocumenteerd bewijs van een somatische mutatie(s) in het PIK3CA-gen uitgevoerd in lokale laboratoria met behulp van een op deoxyribonucleïnezuur (DNA) gebaseerde gevalideerde test op het moment van geïnformeerde toestemming.

5. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie (beoordeeld tijdens het screeningsbezoek):

   1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/L
   2. Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L
   3. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusies zijn toegestaan)
   4. Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) en magnesium binnen normale grenzen of ≤Graad 1 volgens NCI-CTCAE versie 5.0 indien door de onderzoeker als klinisch niet significant beoordeeld
   5. Kalium binnen normale grenzen.
   6. INR ≤1,5
   7. Creatinineklaring ≥ 30 ml/min met behulp van aanpassing van het dieet bij nierziekte
   8. (MDRD) (≥18 jaar oud) of creatinine gebaseerd Bedside Schwartz (˂18 jaar oud) Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) vergelijking
   9. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN.
   10. Totaal bilirubine < ULN behalve patiënten met het syndroom van Gilbert die alleen mogen worden geïncludeerd als het totale bilirubine ≤ 3,0 × ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 × ULN is
   11. Nuchter plasmaglucose (FPG) ≤ 140 mg/dl (7,7 mmol/l) en geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≤ 6,5% (aan beide criteria moet worden voldaan)
   12. Nuchter serumamylase ≤ 2 × ULN
   13. Nuchter serumlipase ≤ ULN
6. In staat om studiegeneesmiddel te slikken volgens leeftijd: tabletten, of als drinkbare suspensie, of korrels (in ontwikkeling)
7. Alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: negatieve zwangerschapstest bij screeningsbezoek
8. Mannelijke patiënten met seksuele partners die zwanger zijn, mogelijk zwanger zijn of zwanger zouden kunnen worden, dienen condooms te gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap voor de duur van het onderzoek en gedurende één week na stopzetting van alpelisib.

7. Alleen voor verkennend onderzoek: ondertekende geïnformeerde optionele toestemming voor lumbaalpunctie

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, komen niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek:

1. Patiënt eerder behandeld met alpelisib
2. Bekende verslechtering van de gastro-intestinale functie als gevolg van een bijkomende ziekte die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie) op het moment van geïnformeerde toestemming.
3. Deelnemer met ongecontroleerde diabetes mellitus (type I of II) op het moment van geïnformeerde toestemming.
4. Geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen of metabolieten van PI3K-remmer of een van de hulpstoffen van alpelisib op het moment van geïnformeerde toestemming.
5. Deelnemer met gelijktijdige andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen die, naar het oordeel van de behandelend arts, de toediening van alpelisib zouden contra-indiceren (bijv. actieve en/of ongecontroleerde ernstige infectie, chronische actieve hepatitis, leverfunctiestoornis Child Pugh-score C, immuungecompromitteerd, enz.) op het moment van geïnformeerde toestemming.

6. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd en mannelijke deelnemers die op het moment van geïnformeerde toestemming niet akkoord gaan met onthouding of, indien seksueel actief, niet bereid zijn een condoom en/of een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende een week erna stopzetting van alpelisib. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn een van de volgende:

   1. Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
   2. Vrouwelijke sterilisatie: chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voordat u alpelisib inneemt. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van het vrouwtje is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
   3. Mannelijke sterilisatie minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening. De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor die studiedeelnemer
   4. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een spiraaltje of intra-uterien systeem of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage
7. Behandeling door een mTOR- of PI3K-AKT-signaalwegremmer binnen 1 maand vóór opname
8. Voorgeschiedenis van eerdere en/of aanhoudende maligniteit (binnen 5 jaar vóór geïnformeerde toestemming behalve radicaal behandeld carcinoom in situ of radicaal behandeld basaalcelcarcinoom van huid- of schildklier goed gedifferentieerd microcarcinoom of stadium 1 Wilms-tumor van een andere dan anaplastische histologie), of lopende onderzoeken of behandeling voor maligniteit op het moment van geïnformeerde toestemming.
9. Behandeling met sterke inductoren van CYP3A4 en remmers van Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) die ten minste de week voorafgaand aan de screening niet kunnen worden gestopt
10. Debulking of andere grote operatie uitgevoerd binnen 3 maanden op het moment van geïnformeerde toestemming
11. Bekende geschiedenis van het syndroom van Steven Johnson, erythema multiform of toxische epidermale necrolyse op het moment van geïnformeerde toestemming.
12. Voor deelnemers ≥ 6 jaar: deelnemers met gedocumenteerde pneumonitis of interstitiële longziekte op het moment van geïnformeerde toestemming en met verminderde longfunctie (bijv. FEV1 (geforceerd expiratoir volume) of DLCO (verspreidingscapaciteit van de long voor koolmonoxide) ≤ 70 % van voorspeld) dat niet gerelateerd is aan PROS.
13. Voor deelnemers tussen 2 en 5 jaar: deelnemers met gedocumenteerde of verdachte longontsteking of interstitiële longziekte op basis van MRI-beelden op het moment van geïnformeerde toestemming.
14. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar vóór geïnformeerde toestemming of medische geschiedenis van chronische pancreatitis in het verleden op het moment van geïnformeerde toestemming.

15. Klinisch significante hartziekte op het moment van geïnformeerde toestemming, waaronder:

    1. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
    2. Klinisch significante ongecontroleerde hartritmestoornissen
    3. Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom
    4. Gecorrigeerde QT (QTcF) bij screening: >470 ms voor ≥18 jaar / >450 ms voor
    5. Creatinineklaring < 70ml/min/1,73 m²
16. Patiënt die momenteel, of in de 3 maanden vóór opname, is ingeschreven in een andere interventionele studie.
17. Persoon die niet is aangesloten bij een volksverzekering
18. Persoon onder gerechtelijke bescherming
19. Onvermogen om alle proefbezoeken bij te wonen

20. Alleen voor de facultatieve toestemming: contra-indicatie lumbaalpunctie:

    1. Bekende intracraniale hypertensie
    2. infectie op de prikplaats
    3. bekende stollingsstoornissen
    4. Bloedplaatjes < 50 × 109/L