Studie av autologa CAR-T-celler riktade mot B7-H3 i TNBC iC9-CAR.B7-H3 T-celler

Experimentell: iC9-CAR.B7-H3 T-celler

Prov kommer att tas för att förbereda iC9-CAR.B7-H3 T-cellerna. Sjukdomsbekämpande T-celler kommer att isoleras och modifieras för att förbereda iC9-CAR.B7-H3 T-cellerna. I del 2 ges iC9-CAR.B7-H3 T-cellerna genom infusion efter avslutad lymfodpletionskemoterapi.

Biologisk: iC9-CAR.B7-H3 T-cellsterapi

iC9-CAR.B7-H3 T-celler kommer sedan att administreras intravenöst

Andra namn:

• iC9-CAR.B7-H3 T-celler

Läkemedel: cyklofosfamid

cyklofosfamid 300 mg/m2 IV kommer att ges.

Andra namn:

• Cytoxan

Läkemedel: fludarabin

fludarabin 30 mg/m2 IV kommer att ges.

Andra namn:

• Fludara
• Fludarabin fosfat

Toxicitet: Immuneffektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS)

Neurotoxicitet kommer att graderas enligt kriterierna för immuneffektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (ICANS).

Symtom på immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom (ICANS) kommer att graderas enligt kriterierna i protokollet på en skala från 1 (milt) till 4 (kritiskt). Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) kommer att graderas enligt kriterier som anges i protokollet på en skala från 1 (mild) till grad 5 (död).

Toxicitet: NCI-CTCAE

Toxicitet kommer att graderas som antalet deltagare med biverkningar (AE).

AE kommer att klassificeras och graderas enligt National Cancer Institutes Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0.

Toxicitet: Cytokine Release Syndrome (CRS)

CRS kommer att graderas enligt American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) CRS Consensus Grading. Grad 1 - Mild: Feber ≥38^ o C, Ingen hypotoni, Ingen hypoxi, Grad 2 - Måttlig: Feber ≥38^ o C, Hypotension som inte kräver vasopressorer, Hypoxi som kräver lågflödes näskanyl (≤6 L/minut) eller blow-by, grad 3 - svår: feber ≥ 38^ o C, hypotoni som kräver en vasopressor med eller utan vasopressin, hypoxi som kräver högflödesnäskanyl (>6 l/minut), ansiktsmask, icke-rebreather mask eller venturi mask, grad 4 - Livshotande: Feber ≥38^oC, hypotoni som kräver flera vasopressorer (exklusive vasopressin), hypoxi som kräver positivt tryck (t.ex. Kontinuerligt positivt luftvägstryck, BiPAP, intubation, mekanisk ventilation), Grad 5 - Död

Total överlevnad (OS)

OS kommer att mätas från den första dagen av lymfodpletande kemoterapi före iC9-CAR.B7-H3 T-cellsinfusion till dödsdatumet oavsett orsak.

Rekommenderad fas 2-dos (RP2D) NCI-CTCAE v5.

RP2D för iC9-CAR.B7-H3 T-celler kommer att bestämmas baserat på modifierade regler för 3+3-dossökning och tolerabiliteten för iC9-CAR.B7-H3 T-celler kommer att bedömas med NCI-CTCAE v5-kriterier.

Den rekommenderade fas 2-dosen (RP2D) CRS-gradering

RP2D för iC9-CAR.B7-H3 T-celler kommer att bestämmas baserat på modifierade 3+3-dosregler och toleransen för iC9-CAR.B7-H3 T-celler kommer att bedömas av ASCT Consensus CRS Grading Criteria.

Rekommenderad fas 2-dos (RP2D)

RP2D för iC9-CAR.B7-H3 T-celler kommer att bestämmas baserat på modifierade regler för 3+3-dossökning och toleransen för iC9-CAR.B7-H3 T-celler kommer att bedömas av ASTCT Consensus ICANS Grading Criteria.

Objektiv svarsfrekvens

Objektiv svarsfrekvens definieras som andelen försökspersoner som uppnår ett bekräftat partiellt svar (PR) eller bättre (≥ PR) baserat på RECIST 1.1-kriterier.

Fullständig respons - Försvinnande av alla målskador. Alla patologiska lymfkörtlar (LN) måste vara <10 mm. Partiell respons: Minst 30 % minskning av summan av det största avståndet (LD) av målskadorna. Progressiv sjukdom (PD): Minst 20 % ökning av summan av LD för målskadorna med den minsta summan av LD som registrerats sedan behandlingen startade, inklusive baslinjen om det är den minsta i studien. Förutom den relativa ökningen på 20 % måste summan även visa en absolut ökning på minst 5 mm. Uppkomsten av en eller flera nya lesioner utgör också PD. Stabil sjukdom (SD): Varken tillräcklig krympning för att kvalificera för PR eller tillräcklig ökning för att kvalificera för PD tar som referens den minsta summan LD sedan behandlingen startade.

Progressionsfri överlevnad (PFS)

PFS kommer att mätas från den första dagen av lymfodpletionskemoterapi före iC9-CAR.B7-H3 T-cellsinfusion till progression per RECIST 1.1 eller dödsfall.

Duration of Response (DOR)

DOR definieras som tiden från dokumentation av PR eller bättre till progressiv sjukdom (PD) baserat på RECIST 1.1 och/eller irRECIST.

Per immunrelaterat svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (irRECIST) för mål- och/eller icke-mål-lesioner och bedöms genom bildbehandling: Komplett respons (irCR), försvinnande av alla lesioner, inga nya lesioner, lymfkörtlar < 10 mm i kort axel ; Partiell respons (irPR), ≥30 % minskning av summan av målskador och icke-målskador är irNN; Stabil respons (irSD), uppfyller inte kriterierna för irCR, irPR eller irPD; Progressiv sjukdom (irPD), ≥20 % ökning av tumörbördan och minst 5 mm absolut ökning jämfört med nadir; för inga nya icke-mål eller (irNN) och där irPR eller irPD bekräftas genom en upprepad, på varandra följande bedömning inte mindre än 4 veckor senare.