AMG 994 单一疗法以及 AMG 994 和 AMG 404 联合疗法在晚期实体瘤患者中的研究

纳入标准：

• 在开始任何研究特定活动/程序之前，参与者已提供知情同意/同意。
• 签署知情同意书时年龄≥18岁。
• 研究者认为预期寿命 > 3 个月。

• 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的已知 MSLN 表达的转移性或局部晚期实体瘤，并且在已知临床获益的既定和可用疗法后复发和/或难治，其中：

  • 不存在标准的全身治疗；或者
  • 标准全身治疗失败或不可用。
• 剂量扩展（第 2 部分）：参与者必须患有以下恶性肿瘤之一：间皮瘤、胰腺癌、MSLN 阳性 NSCLC 鳞状细胞癌或腺癌、高级别浆液性卵巢癌。
• 至少 1 个可测量或可评估的病变，如修订后的 RECIST 1.1 指南所定义。
• 参与者必须愿意在入组前和 AMG 994 治疗期间接受活检。

• 接受过脑转移治疗的参与者符合以下条件即可：

  • 最终治疗在入组前至少 2 周完成。
  • 在确定性治疗后和研究筛选时，没有影像学证据表明中枢神经系统 (CNS) 进展或 CNS 疾病。 如果可以通过适当的方式并在与医学监测员讨论后证明假性进展，那么先前接受过立体定向放射外科治疗的病灶出现进展的患者可能仍然符合条件。
  • 任何 CNS 疾病无症状，任何由 CNS 疾病引起的神经系统症状已恢复到基线，或无症状且被认为不可逆转的非严重 CNS 疾病（例如，周围神经病变），患者停用类固醇至少 7 天（生理剂量类固醇是允许的），并且患者正在停用或服用稳定剂量的抗癫痫药治疗恶性中枢神经系统疾病，并且在筛查访视前 1 个月内没有癫痫发作。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2。

• 血液学功能，如下（在获得筛查实验室之前的 7 天内不得进行输血或生长因子支持）：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板计数 ≥ 75 x 109/L
  • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升

• 适当的肾脏实验室评估如下：

  • 基于肾脏疾病饮食调整 (MDRD) 计算的估计肾小球滤过率 ≥ 45 mL/min/1.73 平方米

• 肝功能，如下：

  • 总胆红素 (TBL) ≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN) 或 ≤ 3 x ULN 对于有肝转移的参与者
  • 肝转移参与者的天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x ULN 或 ≤ 5 x ULN
  • 肝转移参与者的丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 x ULN 或 ≤ 5 x ULN
  • 对于有肝转移的参与者，碱性磷酸酶≤ 2.5 x ULN 或≤ 5 x ULN

排除标准：

疾病相关

• 原发性脑肿瘤、未经治疗或有症状的脑转移和软脑膜疾病。

其他医疗条件

• 过去 2 年内有其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在入组前 ≥ 3 年没有已知的活动性疾病，并且主治医师认为复发风险较低。
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗。
  • 没有疾病证据的原位宫颈癌得到充分治疗。
  • 没有疾病证据的原位乳腺导管癌得到充分治疗。
  • 没有前列腺癌证据的前列腺上皮内瘤变。
  • 充分治疗的尿路上皮乳头状非浸润性癌或原位癌。
• 患有 NSCLC 鳞状细胞癌（第 1 部分）、MSLN 阴性 NSCLC 鳞状细胞癌（第 2 部分）或 MSLN 阴性 NSCLC 腺癌（第 2 部分）的参与者已接受 MSLN 表达筛查。
• 患有肉瘤样间皮瘤和小细胞肺癌的参与者将被排除在研究的剂量探索（第 1 部分）和剂量扩展（第 2 部分）部分之外。
• 实体器官移植史。
• 在研究第 1 天后的 28 天内进行过大手术。

先前/伴随治疗

• 在研究第 1 天之前的 21 天内接受过抗肿瘤治疗（放疗、化疗、抗体治疗、分子靶向治疗或研究药物）。
• 在研究第 1 天之前的 9 周内接受检查点抑制剂治疗。
• 研究药物给药前 4 周内接受活疫苗治疗。
• 当前治疗或第 1 天后 14 天内使用免疫抑制皮质类固醇定义为每天 > 10 mg 泼尼松或等效剂量。 允许使用没有最小全身作用的类固醇（例如局部或吸入）。

先前/同时进行的临床研究经验

• 目前正在接受另一项研究性设备或药物研究的治疗，或自结束另一项研究性设备或药物研究治疗后不到研究第 1 天前 21 天。
• 非感染性肺炎活动性或放射学后遗症的证据。
• 任何免疫相关结肠炎的病史。 如果存在充分治疗和临床恢复的证据并且自结肠炎诊断后至少观察 3 个月的间隔，则允许感染性结肠炎。
• 对抗体疗法有过敏反应或急性超敏反应史。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的阳性/非阴性检测结果。

• 乙型和丙型肝炎基于以下结果：

  • 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性（表明慢性乙型肝炎或近期急性乙型肝炎）
  • HBsAG 阴性和乙型肝炎核心抗体阳性：必须通过聚合酶链反应 (PCR) 检测乙型肝炎病毒 DNA。 检测到乙型肝炎病毒 DNA 表明存在隐匿性乙型肝炎。
  • 丙型肝炎病毒抗体 (HCVAb) 阳性：必须通过 PCR 检测丙型肝炎病毒 RNA。 检测到丙型肝炎病毒 RNA 表明慢性丙型肝炎。
• 需要口服或静脉治疗的活动性感染。
• 任何自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史。 允许不需要免疫抑制治疗的 1 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症的参与者。
• 研究第 1 天后 6 个月内发生心肌梗塞、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 > II 级）、不稳定型心绞痛或需要药物治疗的心律失常。

• 既往抗肿瘤治疗未解决的毒性，定义为未解决不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版 1 级，或稳定且通过最小、局部或无创干预得到良好控制，并且同意允许研究者和 Amgen Medical Monitor。

  • 任何 3 级或更高级别的结肠炎、肺炎或神经毒性病史或
  • 先前检查点抑制剂治疗未解决的毒性，定义为未解决至 CTCAE v5.0 1 级。
  • 例外：-允许使用激素替代疗法治疗临床稳定的甲状腺功能减退状态

其他除外责任

• 女性参与者怀孕或哺乳或计划在治疗期间怀孕或哺乳，并在最后一剂 AMG 994 和/或 AMG 404 后继续 6 个月。
• 有生育能力的女性参与者在治疗期间和最后一剂 AMG 994 和/或 AMG 404 后的 6 个月内不愿使用一种高效避孕方法。
• 在第 1 天通过血清妊娠试验评估妊娠试验呈阳性的具有生育潜力的女性参与者。
• 有育龄女性伴侣的男性参与者在治疗期间和最后一剂 AMG 994 和/或 AMG 404 后的 8 个月内不愿禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施。
• 男性参与者在治疗期间和最后一剂 AMG 994 和/或 AMG 404 后的 8 个月内不愿放弃捐精。
• 参与者已知对给药期间要施用的任何产品或成分敏感。
• 据参与者和研究者所知，参与者可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，和/或遵守所有要求的研究程序。
• 任何其他具有临床意义的障碍、病症或疾病（上述除外）的历史或证据，研究者或安进医生认为，如果咨询，会对参与者安全构成风险或干扰研究评估，程序或完成。