Studio della monoterapia AMG 994 e della terapia combinata AMG 994 e AMG 404 in partecipanti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• - Il partecipante ha fornito il consenso/assenso informato prima dell'inizio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• Età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato.
• Aspettativa di vita > 3 mesi, secondo l'opinione dello sperimentatore.

• - Il partecipante deve avere tumori solidi metastatici o localmente avanzati istologicamente o citologicamente provati con espressione nota di MSLN che hanno avuto una recidiva dopo e/o sono refrattari a terapie stabilite e disponibili con benefici clinici noti, per i quali:

  • Non esiste una terapia sistemica standard; O
  • La terapia sistemica standard ha fallito o non è disponibile.
• Espansione della dose (Parte 2): Il partecipante deve avere uno dei seguenti tumori maligni: mesotelioma, adenocarcinoma pancreatico, carcinoma a cellule squamose NSCLC positivo per MSLN o adenocarcinoma, carcinoma ovarico sieroso di alto grado.
• Almeno 1 lesione misurabile o valutabile come definita dalle linee guida RECIST 1.1 modificate.
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia prima dell'arruolamento e durante il trattamento con AMG 994.

• I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili a condizione che soddisfino i seguenti criteri:

  • La terapia definitiva è stata completata almeno 2 settimane prima dell'arruolamento.
  • Nessuna evidenza di progressione radiografica del sistema nervoso centrale (SNC) o malattia del SNC dopo la terapia definitiva e al momento dello screening dello studio. I pazienti che manifestano progressione nelle lesioni precedentemente trattate con radiochirurgia stereotassica possono ancora essere ammissibili se la pseudoprogressione può essere dimostrata con mezzi appropriati e dopo discussione con il supervisore medico.
  • Qualsiasi malattia del SNC è asintomatica, qualsiasi sintomo neurologico dovuto a malattia del SNC è tornato al basale, o malattie del SNC non gravi che sono asintomatiche e ritenute irreversibili (p. es., neuropatia periferica), il paziente non assume steroidi per almeno 7 giorni (dosi fisiologiche di steroidi sono consentiti) e il paziente non assume o assume dosi stabili di farmaci antiepilettici per malattie maligne del SNC e non ha avuto convulsioni entro 1 mese prima della visita di screening.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.

• Funzionalità ematologica, come segue (le trasfusioni o il supporto del fattore di crescita non devono essere somministrati entro 7 giorni prima di ottenere i laboratori di screening):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
  • Conta piastrinica ≥ 75 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL

• Adeguate valutazioni di laboratorio renali, come segue:

  • Tasso di filtrazione glomerulare stimato basato sul calcolo della modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) ≥ 45 mL/min/1,73 m2

• Funzione epatica, come segue:

  • Bilirubina totale (TBL) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o ≤ 3 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche
  • Aspartato transaminasi (AST) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN o ≤ 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche

Criteri di esclusione:

Malattia correlata

• Tumore cerebrale primario, metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche e malattia leptomeningea.

Altre condizioni mediche

• Storia di altri tumori maligni negli ultimi 2 anni, con le seguenti eccezioni:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥ 3 anni prima dell'arruolamento e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma duttale mammario adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
  • Neoplasia prostatica intraepiteliale senza evidenza di cancro alla prostata.
  • Carcinoma papillare uroteliale non invasivo adeguatamente trattato o carcinoma in situ.
• - Partecipanti con carcinoma a cellule squamose NSCLC (Parte 1), carcinoma a cellule squamose NSCLC negativo MSLN (Parte 2) o adenocarcinoma NSCLC negativo MSLN (Parte 2) una volta che il partecipante è stato sottoposto a screening per l'espressione MSLN.
• I partecipanti con mesotelioma sarcomatoide e carcinoma polmonare a piccole cellule saranno esclusi da entrambe le parti dello studio Dose Exploration (Parte 1) e Dose Expansion (Parte 2).
• Storia del trapianto di organi solidi.
• Chirurgia maggiore entro 28 giorni dal giorno 1 dello studio.

Terapia precedente/concomitante

• Terapia antitumorale (radioterapia, chemioterapia, terapia anticorpale, terapia a bersaglio molecolare o agente sperimentale) entro 21 giorni prima del giorno 1 dello studio.
• Trattamento con un inibitore del checkpoint entro 9 settimane prima del giorno 1 dello studio.
• Terapia con vaccino vivo entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Trattamento in corso o entro 14 giorni dal giorno 1 con corticosteroidi immunosoppressivi definiti come> 10 mg di prednisone al giorno o equivalente. Sono consentiti steroidi senza effetti sistemici minimi (come quelli topici o per inalazione).

Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

• Attualmente in trattamento in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico, o meno di 21 giorni prima del giorno 1 dello studio da quando ha terminato il trattamento su un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico.
• Evidenza di sequele attive o radiologiche di polmonite non infettiva.
• Storia di qualsiasi colite correlata al sistema immunitario. La colite infettiva è consentita se esistono prove di trattamento adeguato e guarigione clinica e se si osserva un intervallo di almeno 3 mesi dalla diagnosi di colite.
• Storia di reazioni allergiche o reazioni di ipersensibilità acuta alle terapie anticorpali.
• Risultati dei test positivi/non negativi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Epatite B e C sulla base dei seguenti risultati:

  • Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) (indicativo di epatite B cronica o epatite B acuta recente)
  • HBsAG negativo e positivo per l'anticorpo core dell'epatite B: è necessario il DNA del virus dell'epatite B mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Il DNA rilevabile del virus dell'epatite B suggerisce un'epatite B occulta.
  • Anticorpo del virus dell'epatite C positivo (HCVAb): è necessario l'RNA del virus dell'epatite C mediante PCR. L'RNA del virus dell'epatite C rilevabile suggerisce l'epatite cronica C.
• Infezione attiva che richiede terapia orale o endovenosa.
• Attivo o storia di qualsiasi malattia autoimmune o immunodeficienza. Sono ammessi partecipanti con diabete di tipo 1, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
• Infarto del miocardio entro 6 mesi dal giorno 1 dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (New York Heart Association> classe II), angina instabile o aritmia cardiaca che richiede farmaci.

• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 grado 1, o sono stabili e ben controllate con un intervento minimo, locale o non invasivo E vi è accordo per consentire da sia l'investigatore che l'Amgen Medical Monitor.

  • Qualsiasi storia di colite, polmonite o tossicità neurologica di grado 3 o superiore OPPURE
  • Tossicità irrisolte dalla precedente terapia con inibitori del checkpoint, definite come non risolte al grado 1 CTCAE v5.0.
  • Eccezione: - è ammesso lo stato di ipotiroidismo clinicamente stabile gestito con terapia ormonale sostitutiva

Altre esclusioni

• La partecipante di sesso femminile è incinta o sta allattando o sta pianificando una gravidanza o l'allattamento al seno durante il trattamento e per altri 6 mesi dopo l'ultima dose di AMG 994 e/o AMG 404.
• Partecipanti di sesso femminile in età fertile non disposte a utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per altri 6 mesi dopo l'ultima dose di AMG 994 e/o AMG 404.
• Partecipanti di sesso femminile in età fertile con un test di gravidanza positivo valutato al giorno 1 da un test di gravidanza su siero.
• Partecipanti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile che non sono disposti a praticare l'astinenza sessuale (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare la contraccezione durante il trattamento e per ulteriori 8 mesi dopo l'ultima dose di AMG 994 e/o AMG 404.
• Partecipanti di sesso maschile non disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante il trattamento e per ulteriori 8 mesi dopo l'ultima dose di AMG 994 e/o AMG 404.
• Il partecipante ha una sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante la somministrazione.
• - Partecipante che probabilmente non sarà disponibile per completare tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo e/o per conformarsi a tutte le procedure di studio richieste al meglio delle conoscenze del partecipante e dello sperimentatore.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, a parere dello sperimentatore o del medico di Amgen, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza dei partecipanti o interferirebbe con la valutazione dello studio , procedure o completamento.