Nivolumab a očkování proti HPV-16 u pacientů s HPV-16 pozitivními nevyléčitelnými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas: a. Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta. b) Subjekty musí být ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.
2. Cílová populace: a. Muži a ženy >/= 18 let. b. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) </= 1. c. Subjekty s histologicky nebo cytologicky zdokumentovanými nevyléčitelnými solidními nádory pozitivními na lidský papilomavirus (HPV)-16 včetně orofaryngeálního spinocelulárního karcinomu (OPSCC), cervikálního, vulválního, vaginálního, análního, penilního karcinomu. Nevyléčitelné pevné nádory HPV-16 jsou definovány jako nádory, které nelze vyléčit záchrannými přístupy včetně resekce a/nebo opětovného ozáření. Sérotyp HPV-16 bude hodnocen testem Cervista.
3. Cílová populace: Subjekty mohou být dosud léčeny pro metastatické nebo nevyléčitelné lokálně pokročilé HPV-16 pozitivní solidní nádory nebo mohou mít jednu předchozí linii léčby. Pacienti jsou způsobilí po progresi po definitivní lokální léčbě (obvykle souběžná chemoradiace), pokud nejsou kandidáty na záchranu operace nebo opětovné ozáření. Pacienti jsou také způsobilí po progresi na chemoterapii první linie pro recidivující onemocnění.
4. Cílová populace: d. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění pomocí CT nebo MRI podle kritérií RECIST 1.1; Radiografické hodnocení nádoru bylo provedeno do 28 dnů od zařazení do studie. E. Cílové léze mohou být lokalizovány v dříve ozářeném poli, pokud je v tomto místě dokumentována (radiografická) progrese onemocnění. F. Subjekt vstupující do studie bude muset souhlasit s povinnou biopsií při vstupu do studie a jako volitelný postup v týdnu 11 a při progresi pro hodnocení biomarkerů. Biopsie by měla být excizní, incizní nebo jádrovou jehlou. Aspirace jemnou jehlou je nedostatečná. G. Předchozí radioterapie nebo radiochirurgie musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením léčby.
5. Cílová populace: h. Všechny základní laboratorní požadavky budou posouzeny a měly by být získány do -14 dnů od registrace studie. Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria: i) WBC >/= 2000/ul; ii) Neutrofily >/= 1500/ul; iii) krevní destičky >/= 100 x 10^3/ul; iv) Hemoglobin >/= 9,0 g/dl; v) Sérový kreatinin </= 1,5 X ULN nebo clearance kreatininu > 40 ml/min (s použitím Cockcroft/Gaultova vzorce). Ženy CrCl= (140- věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85 72 x sérový kreatinin v mg/dl. Muž CrCl= (140- věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00 72 x sérový kreatinin v mg/dl; vi) AST </= 1,5X ULN; vii) ALT </= 1,5X ULN; viii) Celkový bilirubin </= ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin <3,0 mg/dl).
6. Věk a reprodukční stav: a) Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat metodu(y) antikoncepce po dobu 30 dnů + 5 poločasů (60 dnů) studovaných léčiv. U teratogenního studovaného léku a/nebo pokud nejsou k dispozici dostatečné informace k posouzení teratogenity (nebyly provedeny předklinické studie), je vyžadována vysoce účinná metoda (metody) antikoncepce (míra selhání nižší než 1 % za rok). Vysoce účinná antikoncepce v této studii je definována jako metoda dvojité bariéry. Příklady zahrnují kondom (se spermicidem) v kombinaci s diafragmou, cervikální čepičkou nebo nitroděložním tělískem (IUD). Jednotlivé metody antikoncepce by měly být stanoveny po konzultaci se zkoušejícím. b) WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením zkoušeného přípravku.
7. Věk a reprodukční stav: c) Ženy nesmějí kojit. d) Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Zkoušející zhodnotí metody antikoncepce a dobu, po kterou musí být antikoncepce dodržována. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí dodržovat pokyny pro antikoncepci po dobu 90 dnů plus čas potřebný k tomu, aby zkoumaný lék podstoupil 5 poločasů (60 dnů).

Kritéria vyloučení:

1. Výjimky cílových nemocí: a. Jedinci s aktivními metastázami do CNS jsou vyloučeni. Subjekty jsou vhodné, pokud jsou metastázy CNS adekvátně léčeny a jedinci jsou neurologicky vráceni na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) alespoň 2 týdny před zařazením. Kromě toho musí subjekty být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) po dobu 2 týdnů. b. Subjekty s karcinomatózní meningitidou.
2. Anamnéza a souběžná onemocnění: a. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním systémovým autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat. b. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zahájení. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
3. Anamnéza a souběžná onemocnění: c. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo léku specificky zaměřeného na kostimulaci T-buněk nebo cesty kontrolních bodů). d. Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění. E. Jiná aktivní malignita vyžadující souběžnou intervenci. F. Jedinci s předchozími malignitami (kromě nemelanomových rakovin kůže a následujících in situ rakovin: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, děložního čípku/dysplazie, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstup do studie A během období studie není vyžadována žádná další terapie.
4. Anamnéza a souběžná onemocnění: g. Subjekty s toxicitami připisovanými předchozí protirakovinné terapii jinou než alopecie a únava, které se nezměnily na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4) nebo výchozí stav před podáním studovaného léku. h. Subjekty, které se nezotavily z účinků velkého chirurgického zákroku nebo významného traumatického poranění alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby. i. Léčba jakýmkoliv hodnoceným činidlem do 28 dnů od prvního podání studijní léčby.
5. Nálezy fyzikálních a laboratorních testů: a) Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). b) Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) ukazující na akutní nebo chronickou infekci.
6. Alergie a nežádoucí reakce na léky: a) Závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky v anamnéze. b) Anamnéza alergie nebo intolerance (nepřijatelné nežádoucí příhody) na složky studovaných léků.
7. Pohlaví a reprodukční stav: a) WOCBP, které jsou těhotné nebo kojící. b) Ženy s pozitivním těhotenským testem při zařazení nebo před podáním studijní medikace
8. Zakázané léčby a/nebo omezené terapie: a) Pokračující nebo plánované podávání protirakovinných terapií jiných než těch, které jsou specifikovány v této studii. b) Užívání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních léků podle vylučovacích kritérií 2b.
9. Jiná vylučovací kritéria: a) Jakákoli jiná závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, aktivní infekce, nález fyzického vyšetření, laboratorní nález, změněný duševní stav nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího omezoval schopnost subjektu vyhovět studii požadavky, podstatně zvyšují riziko pro subjekt nebo ovlivňují interpretovatelnost výsledků studie. b) Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny. c) Subjekty, které jsou povinně zadržovány za účelem léčby buď psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.