Velkoobjemová veno-venózní hemofiltrace versus standardní péče pro šok po kardiochirurgické operaci (HEROICS)

Název studie – Časná kontinuální vysokoobjemová veno-venózní hemofiltrace vs. standardní péče u šoku po operaci srdce vyžadujícího vysoké dávky katecholaminů. Otevřená randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie. Studie HEROICS: HEmofiltrace k záchraně těžkého šoku po kardiochirurgii.

Klinická fáze – III zdůvodnění studie – Syndrom systémové zánětlivé odpovědi spojený se srdeční operací pod kardiopulmonálním bypassem (CPB) sdílí mnoho patofyziologických rysů septického šoku a postresuscitačního syndromu. Vzhledem k tomu, že bylo prokázáno, že vysokoobjemová hemofiltrace v těchto situacích výrazně zlepšuje hemodynamický profil a přežití, existuje silný důvod pro testování této purifikační techniky pomocí adekvátně výkonné randomizované kontrolované studie u pacientů, u kterých se rozvine šok po kardiochirurgickém výkonu vyžadující vysoké dávky katecholaminů.

Zkušební design -

Navrhovaná studie bude porovnávat vysokoobjemovou hemofiltraci (80 ml/kg/h nebo maximálně 8 l/h) po dobu 48 hodin po operaci srdce se standardní léčbou, kde je extrarenální substituční terapie (režim CVVHDF, celkový výtok <35 ml/kg /h) bude zahájeno pouze v případě, že budou splněna následující kritéria:

• Sérový kreatinin > 350 mikromol/l nebo zvýšení x 3,0 oproti předoperační hodnotě NEBO
• Diuréza < 0,3 ml/kg/h po dobu 24 hodin navzdory dostatečné tekutinové resuscitaci NEBO
• Nebo urea v séru > 36 mmol/l OR
• Nebo život ohrožující hyperkalémie. V experimentální větvi bude hemofiltrace zastavena po 48 hodinách, pokud diuréza > 1500 ml bez diuretik a pokud je IV infuze katecholaminů nižší než 0,1 mikrog/kg/min adrenalinu, 0,2 mikrog/kg/min norepinefrinu nebo součet adrenalinu + norepinefrin/2 je nižší než 0,1 mikrog/kg/min. V ostatních případech bude hemodiafiltrace (CVVHDF) zahájena, dokud nebude dosaženo výše uvedených cílů, se stejnou rychlostí průtoku dialyzátu a reinfuzní tekutiny, jejíž součet je 35 ml/kg/h (nebo maximálně 3500 ml/h).

Účast subjektu - 90 dní

Zdůvodnění počtu subjektů - Studie se bude řídit sekvenčním analytickým plánem s pravidly zastavení založenými na trojúhelníkovém testu. Očekávaná mortalita kontrolní skupiny je 25 % a očekávané snížení absolutní mortality při experimentální léčbě o 12 %. Pro 80% sílu a 5% a-riziko jsou charakteristiky studie, vypočítané pomocí trojúhelníkového testu, následující: maximálně 540 subjektů, které mají být zahrnuty, a 90% pravděpodobnost zastavení studie, než bude zahrnuto 330 subjektů. Při míře zařazení 120–150 pacientů za rok je maximální doba trvání studie 2 roky a 3 měsíce a pravděpodobnost ukončení studie před 18 měsíci je 90 %.

Přibližná délka studia - 27 měsíců

Cíl(e) studie Primární - Primárním výsledkem studie je smrt ze všech příčin po 30 dnech po randomizaci.

Sekundární

1. Mortalita 60 a 90 dní po zařazení do studie
2. Úmrtnost na JIP a v nemocnici
3. Mortalita upravena podle typu operace a závažnosti pacienta při randomizaci
4. Trvání infuze katecholaminů a počet dní bez katecholaminů 30 dní po zařazení do studie
5. Trvání renální substituční terapie a počet dnů bez renální substituční terapie 30 dní po zařazení do studie
6. Obnova renálního selhání a přežití nezávislé na dialýze
7. Trvání mechanické ventilace a počet dnů bez umělé ventilace 30 dní po zařazení do studie
8. skóre SOFA 1., 2., 3., 4., 7., 15. a 30. den po zápisu do studia
9. Snížení markerů zjevné koagulace a zánětu ve dnech 2, 4 a 7 po zařazení do studie
10. Délka pobytu na JIP a v nemocnici
11. Analýza úmrtnosti podle podskupin pacientů (typ operace, závažnost při randomizaci, renální funkce při randomizaci)

Přibližný počet subjektů - 330

Přibližný počet studijních center – studie se zúčastní 8 center rozmístěných ve Francii.

Administrace léčby – Každý účastník bude randomizován tak, aby podstoupil vysokoobjemovou hemofiltraci (CVVH, 80 ml/kg/h nebo maximálně 8 l/h) po dobu 48 hodin po operaci srdce nebo standardní léčbě, kde je extrarenální substituční terapie (režim CVVHDF, celkový výtok <35 ml/kg/h) bude zahájen pouze tehdy, budou-li splněna kritéria pro selhání ledvin.

Hodnocení bezpečnosti - Bezpečnost u jednotlivých pacientů bude průběžně hodnocena fyzikálním vyšetřením, včetně vitálních funkcí, výstupů ze záznamů dialyzačního přístroje, laboratorních hodnocení a sledování nežádoucích účinků. Celková bezpečnost studie bude zajištěna nezávislým výborem pro monitorování bezpečnosti dat, nezávislým na všech zkoušejících studie, který bude provádět průběžnou kontrolu předem definovaných bezpečnostních parametrů a provádění studie.

Hodnocení účinnosti - Celkové přežití 30 dnů po randomizaci

Statistická analýza - První analýza je naplánována po zařazení 60 subjektů. Poté jsou naplánována postupná použití pravidel pro zastavení na základě trojúhelníkového testu. To nám umožní zastavit studii, jakmile budou k dispozici dostatečné důkazy, že jedna ze 2 léčebných strategií je nebezpečnější nebo že již není šance prokázat předpokládaný rozdíl v léčbě 12 %, a přitom kontrolovat rizika typu I. a chyby II. Sekvenční analýzy budou prováděny každých 20 pacientů. Výchozí a výsledné proměnné budou porovnány pomocí Studentova t testu, Chi kvadrátu a Mann-Whitneyho U testu podle potřeby. Kaplan-Meierovy křivky přežití po dobu 30 dnů po randomizaci budou porovnány s log-rank testem, přičemž přežití se vypočítá od data randomizace.