Studie fáze II o kombinaci CHOP-21, obinutuzumabu a ibrutinibu u neléčených mladých pacientů s vysokým rizikem DLBCL. (FIL-GALILEO)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený difuzní velký B-buněčný lymfom (DLBCL) jinak blíže neurčený (NOS)
• Dříve neléčená nemoc
• Věk 18-60 let
• Věkově upravené IPI=2-3
• Onemocnění Ann Arbor stadia II-IV
• Měřitelné onemocnění ≥ 1,5 cm v nejdelším průměru a měřitelné ve 2 kolmých rozměrech
• Normální krevní obraz definovaný jako: absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 109/l nezávisle na podpoře růstového faktoru, počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 nebo ≥ 50 000/mm3 v případě postižení kostní dřeně (BM) nezávisle na podpoře transfuze v obou situacích
• Normální orgánové funkce definované jako: kreatinin ≤ 2násobek horní hranice normálu (ULN) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (Cockroft-Gault) ≥40 ml/min/1,73 m2, aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤3× ULN; celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem nebo nehepatálního původu: pacienti s dokumentovanou Gilbertovou chorobou mohou být zařazeni, pokud je celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN; Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 × ULN při absenci terapeutické antikoagulace; parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 × ULN v nepřítomnosti lupusového antikoagulancia“
• Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí hepatitidou B (definovanou jako HBsAg negativní, anti-HBs pozitivní a/nebo anti-HBc pozitivní) mohou být zahrnuti, pokud není DNA viru hepatitidy B (HBV) detekovatelná. Tito pacienti musí být ochotni podstupovat jednou za dva měsíce testování DNA a měli by dostávat profylaxi lamivudinem
• Žádná aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV).
• Známá dostupnost bioptického materiálu
• Žádné onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (meningeální a/nebo mozkové postižení lymfomem)
• Absence aktivních infekcí
• Neperiferní neuropatie nebo aktivní neurologické neoplastické onemocnění CNS
• Bez většího chirurgického zákroku před 3 měsíci před zařazením do studie, pokud není způsoben lymfomem a/nebo jiným život ohrožujícím onemocněním, které může ohrozit chemoterapeutickou léčbu
• Pacientka s anamnézou kuratívne léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo melanomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku kdykoli před studií.
• Pacienti s jakoukoli jinou malignitou, kteří byli léčeni pouze chirurgickým zákrokem s kurativním záměrem, a malignita byla v remisi bez léčby po dobu nejméně 5 let před zařazením.
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a po ní praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce v souladu s místními předpisy týkajícími se používání metod kontroly porodnosti u subjektů účastnících se klinických studií. Muži musí souhlasit s tím, že během studie a po ní nebudou darovat sperma. Pro ženy platí tato omezení po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Pro muže platí tato omezení po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (betahuman choriový gonadotropin [β-hCG]) nebo v moči. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii.
• Předpokládaná délka života > 6 měsíců
• Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a jsou ochotni se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli jiné histologie než difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL): složené nebo transformované onemocnění a pacienti s folikulárním lymfomem IIIB
• Primární lymfom mediastina (PMBL)
• Známý lymfom centrálního nervového systému
• Jakákoli předchozí léčba lymfomu
• Kontraindikace jakéhokoli léku v režimu chemoterapie
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
• Neuropatie ≥ 2. stupně
• Séropozitivní nebo aktivní virová infekce HBV
• HBsAg pozitivní
• HBsAg negativní, anti-HBs pozitivní a/nebo anti-HBc pozitivní s detekovatelnou virovou DNA
• Známá séropozitivní aktivní HCV
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Jakákoli z následujících abnormálních laboratorních hodnot (pokud některá z těchto abnormalit není způsobena základním lymfomem): kreatinin ≥ 2násobek ULN (pokud není clearance kreatininu normální nebo vypočítaná clearance kreatininu < 40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce); AST nebo ALT ≥ 3 × ULN; celkový bilirubin > 1,5 × ULN: pacienti s dokumentovanou Gilbertovou chorobou mohou být zařazeni, pokud je celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN; INR > 1,5 × ULN při absenci terapeutické antikoagulace; PTT nebo aPTT > 1,5 × ULN v nepřítomnosti lupusového antikoagulantu“
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během posledních 6 měsíců.
• Vyžaduje antikoagulaci warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K
• Vyžaduje léčbu silnými inhibitory CYP3A
• Anamnéza klinicky relevantní jaterní nebo renální insuficience; významné srdeční, cévní, plicní, gastrointestinální, endokrinní, neurologické, revmatologické, hematologické, psychiatrické nebo metabolické poruchy
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů od zařazení
• Přítomnost závažných neurologických poruch
• jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika
• Velký chirurgický zákrok před 4 týdny před zařazením do studie, pokud není způsoben lymfomem a/nebo jiným život ohrožujícím onemocněním, které může ohrozit léčbu chemoterapií
• Předchozí malignity jiné než lymfom za posledních 5 let s výjimkou aktuálně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo melanomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku
• Jakýkoli jiný současně existující zdravotní nebo psychologický stav, který by bránil účasti ve studii nebo by ohrozil schopnost dát informovaný souhlas.
• Jakékoli život ohrožující onemocnění, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Pokud je žena, pacientka je těhotná nebo kojí