Estudio de fase II sobre la combinación de CHOP-21, obinutuzumab e ibrutinib en pacientes jóvenes con LDCBG de alto riesgo no tratados. (FIL-GALILEO)

Criterios de inclusión:

• Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) no especificado (NOS) confirmado histológicamente
• Enfermedad no tratada previamente
• Edad 18-60
• IPI ajustado por edad=2-3
• Enfermedad de Ann Arbor estadio II-IV
• Enfermedad medible ≥ 1,5 cm en el diámetro más largo y medible en 2 dimensiones perpendiculares
• Recuento sanguíneo normal definido como: recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L independientemente del soporte de factor de crecimiento, recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm3 o ≥50 000/mm3 si hay afectación de la médula ósea (MO) independientemente del soporte de transfusión en cualquier situación
• Funciones orgánicas normales definidas como: creatinina ≤ 2 veces el límite superior de lo normal (LSN) o tasa de filtración glomerular estimada (Cockroft-Gault) ≥ 40 ml/min/1,73 m2, aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN; bilirrubina total ≤ 1,5 × el ULN a menos que el aumento de la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático: los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada pueden inscribirse si la bilirrubina total es ≤ 3,0 × el ULN; Razón internacional normalizada (INR) < 1,5 × LSN en ausencia de anticoagulación terapéutica; tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) < 1,5 × el ULN en ausencia de un anticoagulante lúpico"
• Los pacientes con infección por hepatitis B oculta o previa (definida como HBsAg negativo, anti-HBs positivo y/o anti-HBc positivo) pueden incluirse si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable. Estos pacientes deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN bimensuales y deben recibir profilaxis con Lamivudina
• Sin infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC)
• Disponibilidad conocida de material de biopsia
• Sin enfermedad del Sistema Nervioso Central (SNC) (afectación meníngea y/o cerebral por linfoma)
• Ausencia de infecciones activas
• Neuropatía no periférica o enfermedad neurológica activa no neoplásica del SNC
• Intervención quirúrgica no mayor antes de los 3 meses de la inscripción si no se debe a un linfoma y/o no a otra enfermedad potencialmente mortal que pueda comprometer el tratamiento de quimioterapia
• Paciente con antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas o melanoma de piel o carcinoma de cuello uterino in situ tratado curativamente en cualquier momento antes del estudio.
• Pacientes con cualquier otra neoplasia maligna que haya sido tratada con cirugía sola con intención curativa y la neoplasia haya estado en remisión sin tratamiento durante al menos 5 años antes de la inscripción.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica betahumana [β-hCG]) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
• Esperanza de vida > 6 meses
• Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y están dispuestos a participar en el mismo.

Criterio de exclusión:

• Cualquier otra histología que no sea el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL): enfermedad compuesta o transformada y pacientes con linfoma folicular IIIB
• Linfoma mediastínico primario (PMBL)
• Linfoma del sistema nervioso central conocido
• Cualquier tratamiento previo para el linfoma
• Contraindicación de cualquier fármaco en el régimen de quimioterapia.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
• Neuropatía ≥ grado 2
• Seropositivo o infección viral activa con HBV
• HBsAg positivo
• HBsAg negativo, anti-HBs positivo y/o anti-HBc positivo con ADN viral detectable
• VHC activo seropositivo conocido
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio anormales (a menos que alguna de estas anomalías se deba a un linfoma subyacente): creatinina ≥ 2 veces el LSN (a menos que el aclaramiento de creatinina sea normal o el aclaramiento de creatinina calculado < 40 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault); AST o ALT ≥3 × el ULN; bilirrubina total >1,5 × el ULN: los pacientes con enfermedad de Gilbert documentada pueden inscribirse si la bilirrubina total es ≤ 3,0 × el ULN; INR > 1,5 × el ULN en ausencia de anticoagulación terapéutica; PTT o aPTT > 1,5 × LSN en ausencia de anticoagulante lúpico"
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los últimos 6 meses.
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes
• Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A
• Antecedentes de insuficiencia hepática o renal clínicamente relevante; Trastornos cardíacos, vasculares, pulmonares, gastrointestinales, endocrinos, neurológicos, reumatológicos, hematológicos, psiquiátricos o metabólicos significativos
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
• Presencia de trastornos neurológicos importantes
• cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV)
• Intervención quirúrgica mayor antes de las 4 semanas de la inscripción si no se debe a un linfoma u otra enfermedad potencialmente mortal que pueda comprometer el tratamiento de quimioterapia
• Neoplasias malignas previas distintas del linfoma en los últimos 5 años, con excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas o melanoma de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino actualmente tratado
• Cualquier otra condición médica o psicológica coexistente que impida la participación en el estudio o comprometa la capacidad de dar su consentimiento informado.
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Si es mujer, la paciente está embarazada o amamantando