Autologní CAR T-buňky zacílené na antigen GD2 pro rakovinu plic

Experimentální: iC9.GD2.CAR.IL-15 T terapie

Experimentální část: Jednoruční jedinci s rozsáhlým stádiem rakoviny plic nebo nemalobuněčným karcinomem plic ve stádiu IV, který je refrakterní na platinu a podstoupili terapii PD-1 a/nebo PD-L1, obdrží T buňky iC9.GD2.CAR.IL-15 vyrobené z jejich odebraného vzorku krve.

Biologický: iC9.GD2.CAR.IL-15 T infuze

Produkt iC9-GD2.CAR.IL-15 T-buněk bude podáván intravenózní injekcí po dobu 5-10 minut.

Počet účastníků s nežádoucí příhodou

Počet účastníků s nežádoucími účinky (AE) bude hlášen jako míra bezpečnosti a snášenlivosti C9.GD2.CAR.IL-15 T. NÚ budou klasifikovány a klasifikovány podle Common Terminology Criteria National Cancer Institute pro Nežádoucí příhody (NCI-CTCAE) verze 5.0.

Stupeň 1 Mírný; asymptomatické nebo mírné příznaky; pouze klinická nebo diagnostická pozorování; zásah není indikován. Stupeň 2 Střední; indikována minimální, lokální nebo neinvazivní intervence; omezující věkově přiměřené instrumentální aktivity denního života (ADL). Stupeň 3 Závažný nebo lékařsky významný, ale bezprostředně život neohrožující; indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; deaktivace; omezení sebeobsluhy ADL. 4. stupeň Život ohrožující následky; indikován urgentní zásah. Stupeň 5 Smrt související s AE.

Syndrom uvolňování cytokinů (CRS)

CRS bude klasifikován podle konsensuálního hodnocení CRS Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT).

1. stupeň – mírný (zvládání symptomů): horečka ≥ 38^ o C, žádná hypotenze, žádná hypoxie, 2. stupeň – střední (střední intervence): horečka ≥ 38 ^ o C, hypotenze nevyžadující vazopresory, hypoxie vyžadující nízkoprůtokovou nosní kanylu (≤ 6 l/min) nebo blow-by, stupeň 3 – těžký (agresivní intervence): horečka ≥ 38^ o C, hypotenze vyžadující vazopresor s vasopresinem nebo bez něj, hypoxie vyžadující vysokoprůtokovou nosní kanylu (>6 l/min. ), obličejová maska, maska ​​bez rebreatheru nebo Venturiho maska, Stupeň 4 – Život ohrožující (život udržující intervence): Horečka ≥38^oC, Hypotenze vyžadující více vazopresorů (kromě vazopresinu), Hypoxie vyžadující pozitivní tlak (např. Kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách, BiPAP, intubace, mechanická ventilace), Stupeň 5 - Smrt: Smrt.

Neurotoxicita

Neurotoxicita bude hodnocena podle kritérií Consensus Grading Americké společnosti pro transplantaci a buněčnou terapii (ASTCT).

Kritéria klasifikace ICANS jsou uvedena v protokolu na stupnici od 1 (mírná) do 4 (kritická) na základě skóre encefalopatie související s imunitním efektem (ICE). Stupeň 1: Skóre: 7–9 (mírné postižení), Stupeň 2: Skóre: 3–6 (střední poškození), Stupeň 3: Skóre: 0–2 (těžké poškození), Stupeň 4: Skóre: Subjekt v kritickém stavu a /nebo otupělý a nemůže provést hodnocení úkolů.

Identifikace doporučené dávky fáze 2 (RP2D)

RP2D iC9-GD2.CAR.IL-15 T-buněk bude stanovena na základě modifikovaného pravidla 3+3 pro zjištění dávky na základě protokolu. Eskalace dávky bude provedena s ohledem na toxicitu omezující dávku (DLT), hladina dávky (DL) bude zvýšena, pokud nedojde k žádné DLT.

Celková míra odezvy (ORR)

ORR bude hodnocena podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST v1.1), která definují úplnou odpověď (CR) jako vymizení všech cílových lézí; Částečná odezva (PR), >=30% snížení součtu nejdelšího průměru cílových lézí. Celková míra odpovědi (ORR) = počet subjektů, které dosáhly CR + počet subjektů, které dosáhly PR / celkový počet subjektů, které podstoupily studijní léčbu.

Přežití bez progrese (PFS)

PFS se bude měřit od prvního dne lymfodepleční chemoterapie před infuzí iC9-GD2.CAR.IL-15 T-buněk do progrese na základě kritérií RECIST 1.1 nebo smrti.

Kritéria RECIST 1.1: Stabilní onemocnění (SD): Žádná odezva nebo menší odezva než parciální nebo progresivní a progresivní onemocnění (PD): 20% nárůst součtu nejdelšího průměru cílových lézí nebo měřitelný nárůst necílových lézí léze nebo objevení se nových lézí.

Celkové přežití (OS)

OS se bude měřit od prvního dne lymfodepleční chemoterapie před infuzí iC9-GD2.CAR.IL-15 T-buněk do data úmrtí z jakékoli příčiny.

Doba odezvy (DOR)

DOR je definován jako čas od dokumentace částečné odpovědi nebo odpovědi na progresi onemocnění na základě RECIST 1.1.

Kritéria RECIST 1.1: Kompletní odezva (CR) jako vymizení všech cílových lézí; Částečná odezva (PR), >=30% snížení součtu nejdelšího průměru cílových lézí. Celková míra odezvy (ORR) = počet subjektů, které dosáhly CR + počet subjektů, které dosáhly PR / celkový počet subjektů, které podstoupily studijní léčbu. Stabilní onemocnění (SD): Žádná odezva nebo nižší odezva než parciální nebo progresivní a progresivní onemocnění ( PD): 20% nárůst součtu nejdelšího průměru cílových lézí nebo měřitelný nárůst necílové léze nebo výskyt nových lézí.

Doba trvání benefitu

Trvání přínosu je definováno jako doba od prvního dne lymfodepleční chemoterapie před infuzí iC9-GD2.CAR.IL-15 T-buněk do progrese onemocnění, další terapie nebo smrti.

RECIST 1.1 Criteria Progressive Disease (PD): 20% nárůst součtu nejdelšího průměru cílových lézí nebo měřitelný nárůst necílových lézí nebo výskyt nových lézí.

Exprese disialogangliosidu (GD2).

Exprese GD2 bude měřena pomocí imunohistochemie (IHC) na vzorcích nádorů odebraných od subjektů.

Korelace exprese disialogangliosidu a rychlosti odpovědi nádoru

Bude hodnocena hodnota GD2 a míra odpovědi nádoru odstupňovaná podle vztahu RECIST 1.1.