Zkouška Palbociklibu u druhé linie pokročilých sarkomů s nadměrnou expresí CDK4. (PalboSarc)

Kritéria pro zařazení (Kohorta 1: STS a osteosarkom):

1. Nadměrná exprese CDK4 (exprese mRNA) a nízká až normální exprese p16 (exprese mRNA) měřená ve vzorcích nádoru zalitých v parafínu při vstupu do studie.
2. ECOG 0-1 při zápisu.
3. Diagnostika sarkomu měkkých tkání nebo osteosarkomu (v obou případech s metastázou nebo lokálně pokročilého, neresekabilního).
4. Progrese onemocnění dokumentovaná během 6 měsíců před vstupem do studie.

5. Pacienti musí mít následující laboratorní výsledky:

   • ANC ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/L);
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
   • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN v případě Gilbertovy choroby);
   • AST a/nebo ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy);
6. Pacienti musí mít podepsaný písemný informovaný souhlas s účastí na klinické studii a s poskytnutím alespoň dvou bloků tumoru zalitých v parafínu pro molekulární analýzy ve fázi screeningu.
7. Biopsie na začátku, pokud nejsou během 3 měsíců před zahájením léčby získány žádné archivované vzorky nádoru.
8. Pacienti musí mít standardní léčbu pro alespoň jednu, dvě nebo tři linie pokročilého onemocnění.
9. Věk od 18 do 80 let (včetně obou věkových kategorií).
10. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
11. Všichni pacienti (muži i ženy) ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce po celou dobu léčby palbociklibem a minimálně 90 dnů po poslední dávce. Pro zařazení do studie musí být vyloučeno těhotenství pomocí testu moči nebo krve (negativní těhotenský test). Muži musí být informováni, aby zvážili uchování spermatu před zahájením léčby kvůli riziku neplodnosti.

Kritéria vyloučení (Kohorta 1: STS a osteosarkom):

1. Předchozí léčba jakýmkoli anti CDK4 nebo inhibitorem imunitního kontrolního bodu.
2. Diagnostika Ewingova sarkomu nebo rabdomyosarkomu.
3. Diagnostika dobře diferencovaného/dediferencovaného liposarkomu.
4. Pacienti ozářeni na jedinou dostupnou cílovou lézi.
5. Pacienti, kteří dostali více než tři linie pro pokročilé onemocnění.
6. Anamnéza jiného neoplastického onemocnění s výjimkou bazaliomu nebo in situ karcinomu děložního čípku adekvátně léčeného.
7. Závažné kardiovaskulární onemocnění (NYHA >= 2)
8. Stupeň 3 nebo vyšší toxicita podle CTCAE 4.0, pokud se výzkumník domnívá, že to může významně interferovat s toxicitou zkoumaného léčiva.
9. Pacienti, u kterých nedošlo k zotavení z předchozí toxicity alespoň CTCAE stupně 1 v důsledku předchozí chemoterapie, radioaktivní nebo biologické léčby rakoviny (včetně monoklonálních protilátek).
10. Pacienti, kteří se nezotavili z menšího nebo většího chirurgického zákroku nebo kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby.
11. Metastázy centrálního nervového systému.
12. Těhotné nebo kojící pacientky nebo pacientky, které očekávají početí nebo otce dětí během plánované doby léčby.
13. Potraviny nebo léky známé jako inhibitory/induktory CYP3A4; Substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem nebo o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
14. Velký chirurgický zákrok, chemoterapie, radioterapie, jakákoliv zkoumaná látka nebo jiná antineoplastická terapie během 4 týdnů před zařazením. Pacienti, kteří dříve podstoupili radioterapii ≥ 25 % kostní dřeně, nejsou způsobilí, bez ohledu na to, kdy byla podána.
15. QTc > 480 ms; osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsades de Pointes (TdP).
16. Jakákoli z následujících situací během 6 měsíců před podáním studovaného léku: infarkt myokardu, vážná/nestabilní angina pectoris, současné srdeční dysrytmie Stupeň ≥ 2 NCI-CTCAE verze 4.0, fibrilace síní jakéhokoli stupně, bypass v koronární/periferní tepně, symptomatická městnavá srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda včetně tranzitorní ischemické ataky nebo symptomatická plicní embolie.
17. Známá hypersenzitivita na kteroukoli PD 0332991 nebo pomocnou látku.
18. Aktivní nebo nedávný pokus o sebevraždu nebo chování.

Kritéria zahrnutí (Kohorta 2: Chordomy):

1. Mutace CDKN2A gen.
2. ECOG 0-1 v době zařazení.
3. Centrálně potvrzená diagnóza chordomu (metastatický nebo lokálně pokročilý inoperabilní).
4. Progrese onemocnění podle RECIST 1.1 během jednoho roku před zařazením do předchozí léčby (chirurgický výkon, radioterapie nebo systémová léčba).
5. Pacienti nejsou v době zařazení kandidáty na záchrannou operaci nebo radioterapii.

6. Pacienti musí mít následující laboratorní výsledky:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/l);
   • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/L);
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • Kreatinin v krvi ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;
   • Celkový bilirubin v krvi ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN v případě Gilbertovy choroby);
   • AST a/nebo ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy);
   • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, pokud jsou přítomny kostní nebo jaterní metastázy);
7. Pacienti musí podepsat písemný souhlas s účastí na klinické studii a poskytnutím bloků nádoru v parafínu pro molekulární analýzu fáze screeningu.
8. Biopsie na začátku, pokud nejsou k dispozici žádné archivní vzorky nádoru získané během 3 měsíců před zahájením léčby. Pokud jsou v tomto období vzorky nádoru, neměly by následovat další léčby.
9. Pacienti mohli podstoupit až 3 předchozí linie systémové léčby.
10. Věk od 18 do 80 let (včetně obou věkových kategorií).
11. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
12. Všechny pacientky (muži i ženy) ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby palbociklibem a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce. Pro zařazení do studie musí být vyloučeno těhotenství testem moči nebo krve (negativní těhotenský test). Muži by měli být informováni, aby zvážili konzervaci spermií před zahájením léčby kvůli riziku neplodnosti.

Kritéria vyloučení (Kohorta 2: Chordomy):

1. Předchozí léčba jakýmikoli anti-CDK4 nebo inhibitory imunitního kontrolního bodu.
2. Jiná diagnóza než chordom podle centrálního přehledu.
3. Pacienti ozářeni v jediné dostupné cílové lézi.
4. Pacienti, kteří dostali více než tři linie pro pokročilé onemocnění.
5. Anamnéza jiného neoplastického onemocnění s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo karcinomu děložního čípku in situ. Toto kritérium bude individuálně posouzeno s výzkumným týmem.
6. Závažné kardiovaskulární onemocnění (NYHA >= 2).
7. Stupeň 3 toxicity nebo vyšší podle CTCAE 5.0, pokud podle názoru zkoušejícího může významně interferovat s toxicitou studovaného léčiva.
8. Pacienti, kteří se nezhojili z předchozí toxicity až do stupně CTCAE 1 v důsledku předchozí antineoplastické léčby chemoterapií, radioterapií nebo biologickou terapií (včetně monoklonálních protilátek).
9. Pacienti, kteří se nezotavili z menšího nebo většího chirurgického zákroku nebo kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby ve studii.
10. Metastázy v centrálním nervovém systému.
11. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo které očekávají početí dětí během období léčby.
12. Potraviny nebo léky, o kterých je známo, že jsou inhibitory/induktory CYP3A4; Substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem nebo o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
13. Velký chirurgický zákrok, chemoterapie, radiační terapie, jakákoliv zkoumaná látka nebo jiná antineoplastická terapie během 4 týdnů před zařazením. Pacienti, kteří předtím podstoupili radiační terapii na ≥ 25 % kostní dřeně, nejsou vhodní, bez ohledu na to, kdy dostali.
14. QTc > 480 ms; osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsades de Pointes (TdP).
15. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před podáním studovaného léku: Infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, aktuální srdeční dysrytmie NCI-CTCAE verze 5.0 stupně ≥ 2, fibrilace síní jakéhokoli stupně, implantovaný kardiostimulátor koronárních/periferních tepen, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda zahrnující tranzitorní ischemickou ataku, symptomatickou plicní embolii nebo intersticiální plicní onemocnění (ILD).
16. Známá hypersenzitivita na kteroukoli PD 0332991 nebo pomocnou látku.
17. Aktivní nebo nedávný sebevražedný úmysl nebo chování.