Studie mit Palbociclib in der zweiten Linie von fortgeschrittenen Sarkomen mit CDK4-Überexpression. (PalboSarc)

Einschlusskriterien (Kohorte 1: STS und Osteosarkom):

1. Überexpression von CDK4 (mRNA-Expression) und eine niedrige bis normale p16-Expression (mRNA-Expression), gemessen in in Paraffin eingebetteten Tumorproben bei Studieneintritt.
2. ECOG 0-1 bei der Einschreibung.
3. Diagnose Weichteilsarkom oder Osteosarkom (in beiden Fällen metastasiert oder lokal fortgeschritten, inoperabel).
4. Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt dokumentiert.

5. Die Patienten müssen die folgenden Laborergebnisse haben:

   • ANC ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l);
   • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l);
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min;
   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN bei Gilbert-Krankheit);
   • AST und/oder ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen);
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN bei Knochen- oder Lebermetastasen);
6. Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der klinischen Studie unterschrieben haben und mindestens zwei in Paraffin eingebettete Tumorblöcke für die molekularen Analysen in der Screening-Phase bereitstellen.
7. Biopsie zu Studienbeginn, wenn innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn keine archivierten Tumorproben entnommen wurden.
8. Die Patienten müssen Standardbehandlungen für mindestens eine, zwei oder drei Linien für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben.
9. Alter zwischen 18 und 80 Jahren (beide Altersgruppen eingeschlossen).
10. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 Kriterien.
11. Alle Patientinnen (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlung mit Palbociclib und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Für den Studieneinschluss muss eine Schwangerschaft durch Urin- oder Bluttest (negativer Schwangerschaftstest) ausgeschlossen werden. Männer müssen darüber informiert werden, dass sie vor Beginn der Behandlung aufgrund von Unfruchtbarkeitsrisiken eine Spermakonservierung in Erwägung ziehen sollten.

Ausschlusskriterien (Kohorte 1: STS und Osteosarkom):

1. Vorherige Behandlung mit einem Anti-CDK4- oder Immun-Checkpoint-Inhibitor.
2. Diagnose eines Ewing-Sarkoms oder Rhabdomyosarkoms.
3. Diagnose eines gut differenzierten/dedifferenzierten Liposarkoms.
4. Patienten, die auf der einzigen verfügbaren Zielläsion bestrahlt wurden.
5. Patienten, die mehr als drei Linien wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten haben.
6. Vorgeschichte anderer neoplastischer Erkrankungen mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder In-situ-Zervixkrebs, die angemessen behandelt wurden.
7. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung (NYHA >= 2)
8. Grad 3 oder höhere Toxizität gemäß CTCAE 4.0, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass dies die Toxizität des untersuchten Arzneimittels erheblich beeinträchtigen kann.
9. Patienten, die sich aufgrund einer vorherigen Chemotherapie, radioaktiven oder biologischen Krebstherapie (einschließlich monoklonaler Antikörper) nicht von einer früheren Toxizität auf mindestens CTCAE-Grad 1 erholt haben.
10. Patienten, die sich von einer kleineren oder größeren Operation nicht erholt haben oder sich innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben.
11. Metastasen des zentralen Nervensystems.
12. Schwangere oder stillende Patientinnen oder solche, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Behandlungsdauer schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
13. Lebensmittel oder Arzneimittel, die als CYP3A4-Hemmer/-Induktoren bekannt sind; CYP3A4-Substrate mit engen therapeutischen Fenstern oder bekanntermaßen zur Verlängerung des QTc-Intervalls.
14. Größere Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie, alle untersuchten Wirkstoffe oder andere antineoplastische Therapien innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie von ≥ 25 % des Knochenmarks erhalten haben, kommen nicht in Frage, unabhängig davon, wann sie erhalten wurde.
15. QTc > 480 ms; persönliche oder familiäre Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannter Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP).
16. Jede der folgenden Situationen innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, aktuelle Herzrhythmusstörungen Grad ≥ 2 NCI-CTCAE Version 4.0, Vorhofflimmern jeden Grades, Bypass-Transplantation in Koronar-/Peripheriearterie, symptomatische Stauung Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatische Lungenembolie.
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen PD 0332991 oder Hilfsstoffe.
18. Aktiver oder kürzlicher Suizidversuch oder Verhalten.

Einschlusskriterien (Kohorte 2: Chordome):

1. Mutation von CDKN2A-Gen.
2. ECOG 0-1 zum Zeitpunkt der Aufnahme.
3. Zentral bestätigte Diagnose eines Chordoms (metastasiert oder lokal fortgeschritten inoperabel).
4. Krankheitsprogression nach RECIST 1.1 innerhalb des Jahres vor Einschluss bis zur Vorbehandlung (Operation, Strahlentherapie oder systemische Behandlung).
5. Patienten sind zum Zeitpunkt der Aufnahme keine Kandidaten für eine Bergungsoperation oder Strahlentherapie.

6. Die Patienten müssen die folgenden Laborergebnisse haben:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l);
   • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l);
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • Blutkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min;
   • Gesamtblutbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN bei Gilbert-Krankheit);
   • AST und/oder ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN bei Lebermetastasen);
   • Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN bei Knochen- oder Lebermetastasen);
7. Die Patienten müssen die schriftliche Zustimmung zur Teilnahme an der klinischen Studie und zur Bereitstellung der Tumorblöcke in Paraffin für die molekulare Analyse der Screening-Phase unterschrieben haben.
8. Biopsie zu Studienbeginn, wenn in den 3 Monaten vor Beginn der Behandlung keine archivierten Tumorproben entnommen wurden. Liegen innerhalb dieses Zeitraums Tumorproben vor, sollten keine Nachbehandlungen erfolgen.
9. Die Patienten können bis zu 3 vorherige systemische Behandlungslinien erhalten haben.
10. Alter zwischen 18 und 80 Jahren (beide Altersgruppen eingeschlossen).
11. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 Kriterien.
12. Alle Patienten (männlich und weiblich) im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlung mit Palbociclib und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Für den Studieneinschluss muss eine Schwangerschaft durch einen Urin- oder Bluttest (negativer Schwangerschaftstest) ausgeschlossen werden. Männern sollte gesagt werden, dass sie wegen der Risiken einer Unfruchtbarkeit vor Beginn der Behandlung eine Spermakonservierung in Erwägung ziehen sollten.

Ausschlusskriterien (Kohorte 2: Chordome):

1. Vorbehandlung mit Anti-CDK4- oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren.
2. Andere Diagnose als Chordom gemäß zentraler Überprüfung.
3. Patienten, die in der einzigen verfügbaren Zielläsion bestrahlt wurden.
4. Patienten, die mehr als drei Linien wegen fortgeschrittener Erkrankung erhalten haben.
5. Vorgeschichte anderer neoplastischer Erkrankungen mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzellkarzinoms oder Gebärmutterhalskrebs in situ. Dieses Kriterium wird individuell mit dem Forschungsteam bewertet.
6. Schwere kardiovaskuläre Erkrankung (NYHA >= 2).
7. Toxizitätsgrad 3 oder höher gemäß CTCAE 5.0, wenn dies nach Ansicht des Prüfarztes die Toxizität des untersuchten Arzneimittels erheblich beeinträchtigen kann.
8. Patienten, die sich aufgrund einer früheren antineoplastischen Behandlung mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder biologischer Therapie (einschließlich monoklonaler Antikörper) nicht von einer früheren Toxizität bis CTCAE-Grad 1 erholt haben.
9. Patienten, die sich von einer kleineren oder größeren Operation nicht erholt haben oder die sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben.
10. Metastasen im zentralen Nervensystem.
11. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder die erwarten, während des Behandlungszeitraums Kinder zu zeugen.
12. Lebensmittel oder Arzneimittel, die als Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 bekannt sind; CYP3A4-Substrate mit engen therapeutischen Fenstern oder bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern.
13. Größere Operation, Chemotherapie, Strahlentherapie, ein Prüfpräparat oder eine andere antineoplastische Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme. Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie von ≥ 25 % des Knochenmarks erhalten haben, kommen nicht in Frage, unabhängig davon, wann sie erhalten wurden.
14. QTc > 480 ms; persönliche oder familiäre Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannter Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes (TdP).
15. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Verabreichung des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, aktuelle NCI-CTCAE-Version 5.0 Grad ≥ 2 Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern jeden Grades, Implantation eines koronaren/peripheren Herzschrittmachers, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, symptomatischer Lungenembolie oder interstitieller Lungenerkrankung (ILD).
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen PD 0332991 oder Hilfsstoffe.
17. Aktive oder kürzliche Selbstmordabsicht oder -verhalten.