Próba palbocyklibu w drugiej linii zaawansowanych mięsaków z nadekspresją CDK4. (PalboSarc)

Kryteria włączenia (kohorta 1: MTM i kostniakomięsak):

1. Nadekspresja CDK4 (ekspresja mRNA) i niska do normalnej ekspresja p16 (ekspresja mRNA) mierzona w próbkach guza zatopionych w parafinie na początku badania.
2. ECOG 0-1 przy rejestracji.
3. Rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich lub kostniakomięsaka (w obu przypadkach z przerzutami lub miejscowo zaawansowane, nieoperacyjne).
4. Postęp choroby udokumentowany w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.

5. Pacjenci muszą mieć następujące wyniki badań laboratoryjnych:

   • ANC ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/l);
   • płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/l);
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min;
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (≤ 3,0 x GGN w przypadku choroby Gilberta);
   • AspAT i/lub ALT ≤ 3 x GGN (≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby);
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN (≤ 5,0 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do kości lub wątroby);
6. Pacjenci muszą posiadać pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu klinicznym oraz dostarczyć co najmniej dwa bloczki guza zatopione w parafinie do analiz molekularnych na etapie skriningu.
7. Biopsja wyjściowa, jeśli nie ma zarchiwizowanych próbek guza pobranych w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
8. Pacjenci muszą otrzymać standardowe leczenie przez co najmniej jedną, dwie lub trzy linie leczenia zaawansowanej choroby.
9. Wiek od 18 do 80 lat (łącznie z obiema grupami wiekowymi).
10. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
11. Wszyscy pacjenci (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas całego leczenia palbocyklibem i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża musi zostać wykluczona poprzez badanie moczu lub krwi (negatywny test ciążowy) w celu włączenia do badania. Mężczyzn należy poinformować, aby przed rozpoczęciem leczenia rozważyli możliwość zachowania nasienia ze względu na ryzyko niepłodności.

Kryteria wykluczenia (kohorta 1: MTM i kostniakomięsak):

1. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem anty-CDK4 lub immunologicznym punktem kontrolnym.
2. Rozpoznanie mięsaka Ewinga lub mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego.
3. Rozpoznanie dobrze zróżnicowanego/odróżnicowanego tłuszczakomięsaka.
4. Pacjenci napromieniani na jedyną dostępną zmianę docelową.
5. Pacjenci, którzy otrzymali więcej niż trzy linie z powodu zaawansowanej choroby.
6. Historia innej choroby nowotworowej, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ, odpowiednio leczona.
7. Poważna choroba układu krążenia (NYHA >= 2)
8. Toksyczność stopnia 3 lub wyższego według CTCAE 4.0, jeśli badacz uzna, że ​​może znacząco wpływać na toksyczność badanego leku.
9. Pacjenci, u których wcześniejsza toksyczność co najmniej do stopnia 1. wg CTCAE nie została wyleczona z powodu wcześniejszej chemioterapii, radioaktywnej lub biologicznej terapii przeciwnowotworowej (w tym przeciwciał monoklonalnych).
10. Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po mniejszej lub większej operacji lub przeszli poważną operację w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
11. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego.
12. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią, spodziewający się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym okresie leczenia.
13. Żywność lub leki znane jako inhibitory/induktory CYP3A4; Substraty CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym lub znane z wydłużania odstępu QTc.
14. Poważny zabieg chirurgiczny, chemioterapia, radioterapia, jakikolwiek badany środek lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię ≥25% szpiku kostnego, nie kwalifikują się, niezależnie od tego, kiedy została poddana radioterapii.
15. QTc > 480 ms; historia osobista lub rodzinna zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów lub znanej historii wydłużenia odstępu QTc lub Torsades de Pointes (TdP).
16. Dowolna z następujących sytuacji w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, obecne zaburzenia rytmu serca stopnia ≥ 2 NCI-CTCAE wersja 4.0, migotanie przedsionków dowolnego stopnia, pomostowanie w tętnicy wieńcowej/obwodowej, objawowe zastoinowe niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający napad niedokrwienny lub objawowa zatorowość płucna.
17. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek PD 0332991 lub substancje pomocnicze.
18. Aktywna lub niedawna próba lub zachowanie samobójcze.

Kryteria włączenia (Kohorta 2: Chordomy):

1. Mutacja CDKN2A gen.
2. ECOG 0-1 w momencie włączenia.
3. Centralnie potwierdzone rozpoznanie struniaka (przerzuty lub miejscowo zaawansowany nieoperacyjny).
4. Progresja choroby zgodnie z RECIST 1.1, w ciągu roku poprzedzającego włączenie, do wcześniejszego leczenia (operacja, radioterapia lub leczenie systemowe).
5. Pacjenci nie są kandydatami do operacji ratunkowej lub radioterapii w momencie włączenia.

6. Pacjenci muszą mieć następujące wyniki badań laboratoryjnych:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/l);
   • płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (100 x 109/l);
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (90 g/l);
   • kreatynina we krwi ≤ 1,5 x GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min;
   • Stężenie bilirubiny całkowitej we krwi ≤ 1,5 x GGN (≤ 3,0 x GGN w przypadku choroby Gilberta);
   • AspAT i/lub ALT ≤ 3 x GGN (≤ 5,0 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby);
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN (≤ 5,0 x GGN w przypadku przerzutów do kości lub wątroby);
7. Pacjenci muszą mieć podpisaną pisemną zgodę na udział w badaniu klinicznym i dostarczenie bloczków guza w parafinie do analizy molekularnej fazy przesiewowej.
8. Biopsja wyjściowa, jeśli nie ma archiwalnych próbek guza pobranych w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Jeśli w tym okresie znajdują się próbki guza, nie należy przeprowadzać kolejnych zabiegów.
9. Pacjenci mogli otrzymać do 3 poprzednich linii leczenia ogólnoustrojowego.
10. Wiek od 18 do 80 lat (łącznie z obiema grupami wiekowymi).
11. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
12. Wszyscy pacjenci (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia palbocyklibem i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża musi być wykluczona przez badanie moczu lub krwi (negatywny test ciążowy) w celu włączenia do badania. Mężczyznom należy powiedzieć, aby rozważyli możliwość przechowania nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na ryzyko bezpłodności.

Kryteria wykluczenia (kohorta 2: struniaki):

1. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem anty-CDK4 lub immunologicznym punktem kontrolnym.
2. Rozpoznanie inne niż chordoma według oceny centralnej.
3. Pacjenci napromieniani w jedynej dostępnej zmianie docelowej.
4. Pacjenci, którzy otrzymali więcej niż trzy linie z powodu zaawansowanej choroby.
5. Historia innej choroby nowotworowej z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub raka szyjki macicy in situ. Kryterium to będzie indywidualnie oceniane z zespołem badawczym.
6. Ciężka choroba układu krążenia (NYHA >= 2).
7. Toksyczność stopnia 3 lub wyższego według CTCAE 5.0, jeśli w opinii badacza może znacząco wpływać na toksyczność badanego leku.
8. Pacjenci, u których nie doszło do wyleczenia wcześniejszej toksyczności do stopnia 1. wg CTCAE z powodu wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego za pomocą chemioterapii, radioterapii lub terapii biologicznej (w tym przeciwciał monoklonalnych).
9. Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po mniejszej lub większej operacji lub którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
10. Przerzuty w ośrodkowym układzie nerwowym.
11. Pacjenci, którzy są w ciąży lub karmią piersią lub spodziewają się poczęcia dziecka w okresie leczenia.
12. Pokarmy lub leki, o których wiadomo, że są inhibitorami/induktorami CYP3A4; Substraty CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym lub o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.
13. Poważny zabieg chirurgiczny, chemioterapia, radioterapia, dowolny środek badany lub inna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do ≥25% szpiku kostnego, nie kwalifikują się, niezależnie od tego, kiedy zostali poddani.
14. QTc > 480 ms; osobista lub rodzinna historia zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów lub znanej historii wydłużenia odstępu QTc lub Torsades de Pointes (TdP).
15. Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, aktualna wersja NCI-CTCAE 5.0 stopnia ≥ 2, zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków dowolnego stopnia, wszczepiony stymulator tętnicy wieńcowej/obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający atak niedokrwienny, objawowa zatorowość płucna lub śródmiąższowa choroba płuc (ILD).
16. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek PD 0332991 lub substancje pomocnicze.
17. Aktywne lub niedawne zamiary lub zachowania samobójcze.