Prova di Palbociclib nella seconda linea di sarcomi avanzati con sovraespressione di CDK4. (PalboSarc)

Criteri di inclusione (Coorte 1: STS e osteosarcoma):

1. Sovraespressione di CDK4 (espressione di mRNA) e un'espressione di p16 da bassa a normale (espressione di mRNA) misurata in campioni di tumore inclusi in paraffina all'ingresso nello studio.
2. ECOG 0-1 all'iscrizione.
3. Diagnosi di sarcoma dei tessuti molli o osteosarcoma (in entrambi i casi con metastasi o localmente avanzato, non resecabile).
4. Progressione della malattia documentata entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.

5. I pazienti devono avere i seguenti risultati di laboratorio:

   • ANC ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Piastrine ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L);
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 60 mL/min;
   • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN se malattia di Gilbert);
   • AST e/o ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi epatiche);
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN se sono presenti metastasi ossee o epatiche);
6. I pazienti devono aver firmato il consenso informato scritto per partecipare allo studio clinico e per fornire almeno due blocchi tumorali inclusi in paraffina per le analisi molecolari in fase di screening.
7. Biopsia al basale se non ci sono campioni tumorali archiviati ottenuti entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento.
8. I pazienti devono aver ricevuto trattamenti standard per almeno una, due o tre linee per malattia avanzata.
9. Età compresa tra i 18 e gli 80 anni (entrambe le età comprese).
10. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
11. Tutte le pazienti (uomini e donne) in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante l'intero trattamento con palbociclib e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose. La gravidanza deve essere esclusa attraverso analisi delle urine o del sangue (test di gravidanza negativo) per l'inclusione nello studio. Gli uomini devono essere informati di prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento a causa dei rischi di infertilità.

Criteri di esclusione (Coorte 1: STS e osteosarcoma):

1. Precedente trattamento con qualsiasi anti CDK4 o inibitore del checkpoint immunitario.
2. Diagnosi di sarcoma di Ewing o rabdomiosarcoma.
3. Diagnosi di liposarcoma ben differenziato/dedifferenziato.
4. Pazienti irradiati sull'unica lesione bersaglio disponibile.
5. Pazienti che hanno ricevuto più di tre linee per malattia avanzata.
6. Storia di altre malattie neoplastiche ad eccezione del carcinoma a cellule basali o del cancro cervicale in situ adeguatamente trattato.
7. Malattie cardiovascolari gravi (NYHA >= 2)
8. Tossicità di grado 3 o superiore secondo CTCAE 4.0 se lo sperimentatore ritiene che ciò possa interferire in modo significativo nella tossicità del farmaco in studio.
9. Pazienti non guariti da una precedente tossicità almeno di Grado 1 CTCAE a causa di precedente chemioterapia, radioattività o terapia antitumorale biologica (inclusi anticorpi monoclonali).
10. - Pazienti non guariti da interventi chirurgici minori o maggiori o che hanno subito un intervento chirurgico maggiore nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
11. Metastasi del sistema nervoso centrale.
12. Pazienti in gravidanza o in allattamento, o coloro che prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista del trattamento.
13. Alimenti o farmaci noti come inibitori/induttori del CYP3A4; Substrati del CYP3A4 con finestre terapeutiche ristrette o noti per prolungare l'intervallo QTc.
14. Chirurgia maggiore, chemioterapia, radioterapia, qualsiasi agente in esame o altra terapia antineoplastica entro 4 settimane prima dell'inclusione. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia ≥25% del midollo osseo non sono idonei, indipendentemente da quando è stata ricevuta.
15. QTc > 480 ms; storia personale o familiare di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o Torsades de Pointes (TdP).
16. Qualsiasi delle seguenti situazioni entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, aritmie cardiache in corso Grado ≥ 2 NCI-CTCAE versione 4.0, fibrillazione atriale di qualsiasi grado, innesto di bypass nell'arteria coronaria/periferica, congestione sintomatica insufficienza cardiaca, accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica.
17. Ipersensibilità nota a qualsiasi PD 0332991 o eccipienti.
18. Tentativo o comportamento di suicidio attivo o recente.

Criteri di inclusione (Coorte 2: Cordomi):

1. Mutazione di CDKN2A gen.
2. ECOG 0-1 al momento dell'inclusione.
3. Diagnosi centralmente confermata di cordoma (metastatico o localmente avanzato inoperabile).
4. Progressione della malattia secondo RECIST 1.1, entro l'anno precedente l'inclusione, al trattamento precedente (chirurgia, radioterapia o trattamento sistemico).
5. I pazienti non sono candidati alla chirurgia di salvataggio o alla radioterapia al momento dell'inclusione.

6. I pazienti devono avere i seguenti risultati di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Piastrine ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L);
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Creatinina ematica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata ≥ 60 ml/min;
   • Bilirubina ematica totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN se malattia di Gilbert);
   • AST e/o ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche);
   • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN in presenza di metastasi ossee o epatiche);
7. I pazienti devono aver firmato il consenso scritto per partecipare allo studio clinico e per fornire i blocchi tumorali in paraffina per l'analisi molecolare della fase di screening.
8. Biopsia al basale se non ci sono campioni tumorali d'archivio ottenuti nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento. Se ci sono campioni di tumore entro questo periodo, non dovrebbero esserci trattamenti successivi.
9. I pazienti possono aver ricevuto fino a 3 precedenti linee di trattamento sistemico.
10. Età compresa tra i 18 e gli 80 anni (entrambe le età comprese).
11. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
12. Tutti i pazienti (maschi e femmine) in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con palbociclib e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose. La gravidanza deve essere esclusa mediante esame delle urine o del sangue (test di gravidanza negativo) per l'inclusione nello studio. Agli uomini dovrebbe essere detto di considerare la conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento a causa dei rischi di infertilità.

Criteri di esclusione (Coorte 2: Cordomi):

1. Precedente trattamento con qualsiasi anti-CDK4 o inibitori del checkpoint immunitario.
2. Diagnosi diverse dal cordoma secondo la revisione centrale.
3. Pazienti irradiati nell'unica lesione target disponibile.
4. Pazienti che hanno ricevuto più di tre linee per malattia avanzata.
5. Storia di altre malattie neoplastiche ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o del cancro cervicale in situ. Questo criterio sarà valutato individualmente con il gruppo di ricerca.
6. Grave malattia cardiovascolare (NYHA >= 2).
7. Tossicità di grado 3 o superiore secondo CTCAE 5.0 se, a giudizio dello sperimentatore, può interferire in modo significativo con la tossicità del farmaco in studio.
8. Pazienti che non si sono ripresi da una precedente tossicità fino al grado 1 CTCAE a causa di un precedente trattamento antineoplastico con chemioterapia, radioterapia o terapia biologica (inclusi anticorpi monoclonali).
9. Pazienti che non si sono ripresi da un intervento chirurgico minore o maggiore o che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Metastasi nel sistema nervoso centrale.
11. Pazienti in gravidanza o in allattamento o che prevedono di concepire bambini durante il periodo di trattamento.
12. Alimenti o farmaci noti per essere inibitori/induttori del CYP3A4; Substrati del CYP3A4 con finestre terapeutiche ristrette o noti per prolungare l'intervallo QTc.
13. Chirurgia maggiore, chemioterapia, radioterapia, qualsiasi agente sperimentale o altra terapia antineoplastica entro 4 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia a ≥25% del midollo osseo non sono idonei, indipendentemente da quando sono stati ricevuti.
14. QTc > 480 ms; storia personale o familiare di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o Torsades de Pointes (TdP).
15. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio: infarto miocardico, angina grave/instabile, aritmie cardiache di grado ≥ 2 NCI-CTCAE versione attuale 5.0, fibrillazione atriale di qualsiasi grado, impianto di pacemaker coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio, embolia polmonare sintomatica o malattia polmonare interstiziale (ILD).
16. Ipersensibilità nota a qualsiasi PD 0332991 o eccipienti.
17. Intento o comportamento suicidario attivo o recente.