Forsøg med Palbociclib i anden linje af avancerede sarkomer med CDK4-overekspression. (PalboSarc)

Inklusionskriterier (Kohorte 1: STS og osteosarkom):

1. Overekspression af CDK4 (mRNA-ekspression) og en lav-til-normal p16-ekspression (mRNA-ekspression) målt i paraffinindlejrede tumorprøver ved studiestart.
2. ECOG 0-1 ved tilmelding.
3. Diagnose af bløddelssarkom eller osteosarkom (i begge tilfælde med metastase eller lokalt fremskreden, uoperabel).
4. Sygdomsprogression dokumenteret inden for 6 måneder før studiestart.

5. Patienter skal have følgende laboratorieresultater:

   • ANC ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Blodplader ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L);
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min;
   • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN hvis Gilberts sygdom);
   • ASAT og/eller ALAT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN hvis levermetastaser er til stede);
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, hvis knogle- eller levermetastaser er til stede);
6. Patienter skal have underskrevet skriftligt informeret samtykke for at deltage i den kliniske undersøgelse og for at give mindst to paraffinindlejrede tumorblokke til de molekylære analyser på screeningsstadiet.
7. Biopsi ved baseline, hvis der ikke er opnået arkiverede tumorprøver inden for 3 måneder før behandlingsstart.
8. Patienter skal have modtaget standardbehandlinger for mindst én, to eller tre linjer for fremskreden sygdom.
9. Alder mellem 18 og 80 år (begge aldre inkluderet).
10. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
11. Alle patienter (mænd og kvinder) i fertil alder skal anvende en effektiv præventionsmetode under hele behandlingen med palbociclib og i mindst 90 dage efter sidste dosis. Graviditet skal udelukkes gennem urin- eller blodprøve (negativ graviditetstest) for at blive inkluderet i undersøgelsen. Mænd skal informeres om at overveje sædkonservering før behandlingsstart på grund af infertilitetsrisici.

Eksklusionskriterier (Kohorte 1: STS og osteosarkom):

1. Tidligere behandling med en hvilken som helst anti CDK4 eller immun checkpoint hæmmer.
2. Diagnose af Ewing sarkom eller rhabdomyosarkom.
3. Diagnose af veldifferentieret/dedifferentieret liposarkom.
4. Patienter bestrålet på den eneste tilgængelige mållæsion.
5. Patienter, der har modtaget mere end tre linjer for fremskreden sygdom.
6. Anamnese med anden neoplastisk sygdom med undtagelse af basalcellekarcinom eller in situ livmoderhalskræft tilstrækkeligt behandlet.
7. Alvorlig hjerte-kar-sygdom (NYHA >= 2)
8. Grad 3 eller overlegen toksicitet i henhold til CTCAE 4.0, hvis investigator vurderer, at dette kan påvirke toksiciteten af ​​det undersøgte lægemiddel væsentligt.
9. Patienter, der ikke er kommet sig efter en tidligere toksicitet til mindst CTCAE Grad 1 på grund af tidligere kemoterapi, radioaktiv eller biologisk cancerbehandling (herunder monoklonale antistoffer).
10. Patienter, der ikke er kommet sig efter en mindre eller større operation eller har gennemgået en større operation inden for de sidste 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
11. Metastaser i centralnervesystemet.
12. Gravide eller ammende patienter, eller dem, der forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af behandlingen.
13. Fødevarer eller lægemidler kendt som CYP3A4-hæmmere/inducere; CYP3A4-substrater med snævre terapeutiske vinduer eller kendt for at forlænge QTc-intervallet.
14. Større operationer, kemoterapi, strålebehandling, ethvert middel under undersøgelse eller anden antineoplastisk behandling inden for 4 uger før inklusion. Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling ≥25 % af knoglemarven, er ikke berettigede, uanset hvornår den blev modtaget.
15. QTc > 480 ms; personlig eller familiehistorie med langt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes (TdP).
16. Enhver af følgende situationer inden for 6 måneder før studiets lægemiddeladministration: myokardieinfarkt, alvorlig/ustabil angina, aktuelle hjerterytmeforstyrrelser Grad ≥ 2 NCI-CTCAE version 4.0, atrieflimren af ​​enhver grad, bypasstransplantat i koronar/perifer arterie, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald eller symptomatisk lungeemboli.
17. Kendt overfølsomhed over for enhver PD 0332991 eller hjælpestoffer.
18. Aktivt eller nyligt selvmordsforsøg eller adfærd.

Inklusionskriterier (Kohorte 2: Chordomas):

1. Mutation af CDKN2A gen.
2. ECOG 0-1 på inklusionstidspunktet.
3. Centralt bekræftet diagnose af chordoma (metastatisk eller lokalt fremskreden inoperabel).
4. Sygdomsprogression i henhold til RECIST 1.1, inden for året før inklusion, til tidligere behandling (kirurgi, strålebehandling eller systemisk behandling).
5. Patienter er ikke kandidater til bjærgningskirurgi eller strålebehandling på tidspunktet for inklusion.

6. Patienter skal have følgende laboratorieresultater:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Blodplader ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L);
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Blodkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min;
   • Totalt blodbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN hvis Gilberts sygdom);
   • ASAT og/eller ALAT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN, hvis der er levermetastaser);
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN, hvis der er knogle- eller levermetastaser);
7. Patienterne skal have underskrevet det skriftlige samtykke for at deltage i den kliniske undersøgelse og til at levere tumorblokkene i paraffin til den molekylære analyse af screeningsfasen.
8. Biopsi ved baseline, hvis der ikke er opnået arkivtumorprøver i de 3 måneder før behandlingsstart. Hvis der er tumorprøver inden for denne periode, bør der ikke være efterfølgende behandlinger.
9. Patienter kan have modtaget op til 3 tidligere linjer med systemisk behandling.
10. Alder mellem 18 og 80 år (begge aldre inkluderet).
11. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 kriterier.
12. Alle patienter (mænd og kvinder) i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention under hele behandlingen med palbociclib og i mindst 90 dage efter den sidste dosis. Graviditet skal udelukkes ved urin- eller blodprøve (negativ graviditetstest) for at blive inkluderet i undersøgelsen. Mænd bør få besked på at overveje sædkonservering, før behandlingen påbegyndes på grund af risikoen for infertilitet.

Eksklusionskriterier (Kohorte 2: Chordomas):

1. Forudgående behandling med anti-CDK4 eller immun checkpoint hæmmere.
2. Anden diagnose end chordoma ifølge central gennemgang.
3. Patienter bestrålet i den eneste tilgængelige mållæsion.
4. Patienter, der har modtaget mere end tre linjer for fremskreden sygdom.
5. Anamnese med anden neoplastisk sygdom med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller livmoderhalskræft in situ. Dette kriterium vil blive individuelt vurderet med forskerholdet.
6. Alvorlig hjerte-kar-sygdom (NYHA >= 2).
7. Grad 3 toksicitet eller højere i henhold til CTCAE 5.0, hvis det efter investigators mening kan interferere væsentligt med toksiciteten af ​​det undersøgte lægemiddel.
8. Patienter, der ikke er kommet sig fra tidligere toksicitet op til CTCAE grad 1 på grund af tidligere antineoplastisk behandling med kemoterapi, strålebehandling eller biologisk terapi (inklusive monoklonale antistoffer).
9. Patienter, der ikke er kommet sig efter en mindre eller større operation, eller som har fået foretaget en større operation inden for 4 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
10. Metastaser i centralnervesystemet.
11. Patienter, der er gravide eller ammende, eller som forventer at blive gravide i løbet af behandlingsperioden.
12. Fødevarer eller lægemidler, der vides at være inhibitorer/inducere af CYP3A4; CYP3A4-substrater med snævre terapeutiske vinduer, eller kendt for at forlænge QTc-intervallet.
13. Større operationer, kemoterapi, strålebehandling, ethvert forsøgsmiddel eller anden antineoplastisk behandling inden for 4 uger før indskrivning. Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling til ≥25 % af knoglemarven, er ikke kvalificerede, uanset hvornår de modtages.
14. QTc > 480 ms; personlig eller familiehistorie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes (TdP).
15. Enhver af følgende inden for 6 måneder før administration af undersøgelseslægemidlet: Myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, nuværende NCI-CTCAE version 5.0 Grad ≥ 2 hjerterytmeforstyrrelser, enhver grad af atrieflimren, implantat koronar/perifer arterie pacemaker, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald, symptomatisk lungeemboli eller interstitiel lungesygdom (ILD).
16. Kendt overfølsomhed over for enhver PD 0332991 eller hjælpestoffer.
17. Aktiv eller nylig selvmordshensigt eller -adfærd.