Ensaio de Palbociclibe em Segunda Linha de Sarcomas Avançados com Superexpressão de CDK4. (PalboSarc)

Critérios de inclusão (Coorte 1: STS e osteossarcoma):

1. Superexpressão de CDK4 (expressão de mRNA) e uma expressão de p16 baixa a normal (expressão de mRNA) medida em amostras de tumor embebidas em parafina na entrada do estudo.
2. ECOG 0-1 na inscrição.
3. Diagnóstico de sarcoma de partes moles ou osteossarcoma (em ambos os casos com metástase ou localmente avançado, irressecável).
4. Progressão da doença documentada dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.

5. Os pacientes devem apresentar os seguintes resultados laboratoriais:

   • CAN ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L);
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min;
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN se doença de Gilbert);
   • AST e/ou ALT ≤ 3 x LSN (≤ 5,0 x LSN se houver metástases hepáticas);
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN se houver metástase óssea ou hepática);
6. Os pacientes devem ter assinado consentimento informado por escrito para participar do estudo clínico e fornecer pelo menos dois blocos de tumor embebidos em parafina para as análises moleculares na fase de triagem.
7. Biópsia na linha de base se não houver amostras de tumor arquivadas obtidas dentro de 3 meses antes do início do tratamento.
8. Os pacientes devem ter recebido tratamentos padrão por pelo menos uma, duas ou três linhas para doença avançada.
9. Idade entre 18 e 80 anos (ambas as idades incluídas).
10. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
11. Todos os pacientes (homens e mulheres) em idade fértil devem usar um método contraceptivo eficaz durante todo o tratamento com palbociclibe e por pelo menos 90 dias após a última dose. A gravidez deve ser descartada através de exame de urina ou sangue (teste de gravidez negativo) para inclusão no estudo. Os homens devem ser informados para considerar a preservação espermática antes do início do tratamento devido aos riscos de infertilidade.

Critérios de exclusão (Coorte 1: STS e osteossarcoma):

1. Tratamento prévio com qualquer anti-CDK4 ou inibidor do checkpoint imunológico.
2. Diagnóstico de sarcoma de Ewing ou rabdomiossarcoma.
3. Diagnóstico de lipossarcoma bem diferenciado/desdiferenciado.
4. Pacientes irradiados na única lesão alvo disponível.
5. Pacientes que receberam mais de três linhas para doença avançada.
6. História de outra doença neoplásica com exceção de carcinoma basocelular ou câncer cervical in situ adequadamente tratados.
7. Doença cardiovascular grave (NYHA >= 2)
8. Toxicidade grau 3 ou superior de acordo com CTCAE 4.0 se o investigador considerar que pode interferir significativamente na toxicidade do medicamento em estudo.
9. Pacientes não recuperados de uma toxicidade anterior de pelo menos CTCAE Grau 1 devido a quimioterapia anterior, radioativa ou terapia biológica de câncer (incluindo anticorpos monoclonais).
10. Pacientes que não se recuperaram de pequenas ou grandes cirurgias ou que foram submetidos a uma grande cirurgia nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
11. Metástase do sistema nervoso central.
12. Pacientes grávidas ou amamentando, ou aqueles que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do tratamento.
13. Alimentos ou medicamentos conhecidos como inibidores/indutores do CYP3A4; Substratos do CYP3A4 com janelas terapêuticas estreitas ou conhecido por prolongar o intervalo QTc.
14. Cirurgia de grande porte, quimioterapia, radioterapia, qualquer agente sob investigação ou outra terapia antineoplásica dentro de 4 semanas antes da inclusão. Pacientes que receberam radioterapia anterior ≥25% da medula óssea não são elegíveis, independentemente de quando foi recebida.
15. QTc > 480ms; história pessoal ou familiar de síndrome de QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento de QTc ou Torsades de Pointes (TdP).
16. Qualquer uma das seguintes situações dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, arritmias cardíacas atuais Grau ≥ 2 NCI-CTCAE versão 4.0, fibrilação atrial de qualquer grau, enxerto de bypass em artéria coronária/periférica, congestiva sintomática insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório, ou embolia pulmonar sintomática.
17. Hipersensibilidade conhecida a qualquer PD 0332991 ou excipientes.
18. Tentativa ou comportamento ativo ou recente de suicídio.

Critérios de inclusão (Coorte 2: Cordomas):

1. Mutação do gene CDKN2A.
2. ECOG 0-1 no momento da inclusão.
3. Diagnóstico centralmente confirmado de cordoma (metastático ou localmente avançado inoperável).
4. Progressão da doença de acordo com RECIST 1.1, no ano anterior à inclusão, para tratamento anterior (cirurgia, radioterapia ou tratamento sistêmico).
5. Os pacientes não são candidatos a cirurgia de resgate ou radioterapia no momento da inclusão.

6. Os pacientes devem ter os seguintes resultados de laboratório:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L);
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Creatinina sanguínea ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min;
   • Bilirrubina sanguínea total ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN se doença de Gilbert);
   • AST e/ou ALT ≤ 3 x LSN (≤ 5,0 x LSN se houver metástase hepática);
   • Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 x LSN se houver metástase óssea ou hepática);
7. Os pacientes devem ter assinado o consentimento por escrito para participar do estudo clínico e fornecer os blocos tumorais em parafina para análise molecular da fase de triagem.
8. Biópsia na linha de base se não houver amostras tumorais de arquivo obtidas nos 3 meses anteriores ao início do tratamento. Se houver amostras tumorais neste período, não deve haver tratamentos subsequentes.
9. Os pacientes podem ter recebido até 3 linhas anteriores de tratamento sistêmico.
10. Idade entre 18 e 80 anos (ambas as idades incluídas).
11. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
12. Todos os pacientes (homens e mulheres) em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes durante todo o tratamento com palbociclibe e por pelo menos 90 dias após a última dose. A gravidez deve ser descartada por urina ou exame de sangue (teste de gravidez negativo) para inclusão no estudo. Os homens devem ser instruídos a considerar a preservação do esperma antes de iniciar o tratamento devido aos riscos de infertilidade.

Critérios de Exclusão (Coorte 2: Cordomas):

1. Tratamento prévio com qualquer anti-CDK4 ou inibidores do checkpoint imunológico.
2. Diagnóstico diferente de cordoma de acordo com a revisão central.
3. Pacientes irradiados na única lesão alvo disponível.
4. Pacientes que receberam mais de três linhas para doença avançada.
5. História de outra doença neoplásica, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado ou câncer cervical in situ. Este critério será avaliado individualmente com a equipe de pesquisa.
6. Doença cardiovascular grave (NYHA >= 2).
7. Toxicidade de grau 3 ou superior de acordo com CTCAE 5.0 se, na opinião do investigador, puder interferir significativamente na toxicidade do medicamento em estudo.
8. Pacientes que não se recuperaram de toxicidade anterior até CTCAE grau 1 devido a tratamento antineoplásico anterior com quimioterapia, radioterapia ou terapia biológica (incluindo anticorpos monoclonais).
9. Pacientes que não se recuperaram de pequenas ou grandes cirurgias ou que passaram por grandes cirurgias nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
10. Metástases no sistema nervoso central.
11. Pacientes grávidas ou lactantes, ou que esperam engravidar durante o período de tratamento.
12. Alimentos ou medicamentos conhecidos por serem inibidores/indutores do CYP3A4; Substratos do CYP3A4 com janelas terapêuticas estreitas ou conhecidos por prolongar o intervalo QTc.
13. Cirurgia de grande porte, quimioterapia, radioterapia, qualquer agente experimental ou outra terapia antineoplásica dentro de 4 semanas antes da inscrição. Pacientes que receberam radioterapia prévia em ≥25% da medula óssea não são elegíveis, independentemente de quando receberam.
14. QTc > 480ms; história pessoal ou familiar de síndrome de QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento de QTc ou Torsades de Pointes (TdP).
15. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, atual NCI-CTCAE versão 5.0 Grau ≥ 2 arritmias cardíacas, qualquer grau de fibrilação atrial, implante de marca-passo coronário/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar sintomática ou doença pulmonar intersticial (DPI).
16. Hipersensibilidade conhecida a qualquer PD 0332991 ou excipientes.
17. Intenção ou comportamento suicida ativo ou recente.