Ensayo de palbociclib en segunda línea de sarcomas avanzados con sobreexpresión de CDK4. (PalboSarc)

Criterios de inclusión (Cohorte 1: STB y osteosarcoma):

1. Expresión excesiva de CDK4 (expresión de ARNm) y expresión de p16 de baja a normal (expresión de ARNm) medidas en muestras tumorales incrustadas en parafina al inicio del estudio.
2. ECOG 0-1 en la inscripción.
3. Diagnóstico de sarcoma de partes blandas u osteosarcoma (en ambos casos con metástasis o localmente avanzado, irresecable).
4. Progresión de la enfermedad documentada dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.

5. Los pacientes deben tener los siguientes resultados de laboratorio:

   • RAN ≥ 1500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L);
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min;
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN si la enfermedad de Gilbert);
   • AST y/o ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas);
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis ósea o hepática);
6. Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio clínico y proporcionar al menos dos bloques tumorales incrustados en parafina para los análisis moleculares en la etapa de selección.
7. Biopsia al inicio si no hay muestras de tumor archivadas obtenidas dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento.
8. Los pacientes deben haber recibido tratamientos estándar de al menos una, dos o tres líneas para enfermedad avanzada.
9. Edad entre 18 y 80 años (ambas edades incluidas).
10. Enfermedad medible según criterios RECIST 1.1.
11. Todos los pacientes (hombres y mujeres) en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el tratamiento con palbociclib y durante al menos 90 días después de la última dosis. Se debe descartar embarazo mediante análisis de orina o sangre (test de embarazo negativo) para su inclusión en el estudio. Se debe informar a los hombres para que consideren la preservación del esperma antes de iniciar el tratamiento debido a los riesgos de infertilidad.

Criterios de exclusión (Cohorte 1: STS y osteosarcoma):

1. Tratamiento previo con cualquier anti CDK4 o inhibidor del punto de control inmunológico.
2. Diagnóstico de sarcoma de Ewing o rabdomiosarcoma.
3. Diagnóstico de liposarcoma bien diferenciado/desdiferenciado.
4. Pacientes irradiados sobre la única lesión diana disponible.
5. Pacientes que hayan recibido más de tres líneas por enfermedad avanzada.
6. Historia de otra enfermedad neoplásica con excepción de carcinoma de células basales o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente.
7. Enfermedad cardiovascular grave (NYHA >= 2)
8. Toxicidad grado 3 o superior según CTCAE 4.0 si el investigador considera que puede interferir significativamente en la toxicidad del fármaco en estudio.
9. Pacientes que no se recuperaron de una toxicidad previa de al menos CTCAE Grado 1 debido a quimioterapia previa, radioterapia o terapia biológica contra el cáncer (incluidos los anticuerpos monoclonales).
10. Pacientes que no se hayan recuperado de una cirugía mayor o menor o que se hayan sometido a una cirugía mayor en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
11. Metástasis del sistema nervioso central.
12. Pacientes embarazadas o lactantes, o aquellas que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del tratamiento.
13. Alimentos o medicamentos conocidos como inhibidores/inductores de CYP3A4; Sustratos de CYP3A4 con ventanas terapéuticas estrechas, o que se sabe que prolongan el intervalo QTc.
14. Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia, cualquier agente bajo investigación u otra terapia antineoplásica dentro de las 4 semanas previas a la inclusión. Los pacientes que hayan recibido una radioterapia previa ≥25% de la médula ósea no son elegibles, independientemente de cuándo se haya recibido.
15. QTc > 480ms; antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc, o Torsades de Pointes (TdP).
16. Cualquiera de las siguientes situaciones dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, arritmias cardíacas actuales Grado ≥ 2 NCI-CTCAE versión 4.0, fibrilación auricular de cualquier grado, injerto de derivación en arteria coronaria/periférica, congestiva sintomática insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, incluido el ataque isquémico transitorio, o embolia pulmonar sintomática.
17. Hipersensibilidad conocida a cualquier PD 0332991 o excipientes.
18. Intento o comportamiento de suicidio activo o reciente.

Criterios de inclusión (cohorte 2: cordomas):

1. Mutación de CDKN2A gen.
2. ECOG 0-1 en el momento de la inclusión.
3. Diagnóstico centralmente confirmado de cordoma (metastásico o localmente avanzado inoperable).
4. Progresión de la enfermedad según RECIST 1.1, dentro del año anterior a la inclusión, al tratamiento previo (cirugía, radioterapia o tratamiento sistémico).
5. Los pacientes no son candidatos para cirugía de rescate o radioterapia en el momento de la inclusión.

6. Los pacientes deben tener los siguientes resultados de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/L);
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L);
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L);
   • Creatinina en sangre ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 60 ml/min;
   • Bilirrubina total en sangre ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN si la enfermedad de Gilbert);
   • AST y/o ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepática);
   • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis ósea o hepática);
7. Los pacientes deberán haber firmado el consentimiento por escrito para participar en el estudio clínico, y para aportar los bloques tumorales en parafina para el análisis molecular de la fase de cribado.
8. Biopsia al inicio del estudio si no se obtuvieron muestras tumorales de archivo en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento. Si hay muestras de tumor dentro de este período, no debe haber tratamientos posteriores.
9. Los pacientes pueden haber recibido hasta 3 líneas previas de tratamiento sistémico.
10. Edad entre 18 y 80 años (ambas edades incluidas).
11. Enfermedad medible según criterios RECIST 1.1.
12. Todos los pacientes (hombres y mujeres) en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el tratamiento con palbociclib y durante al menos 90 días después de la última dosis. Se debe descartar el embarazo mediante análisis de orina o sangre (prueba de embarazo negativa) para su inclusión en el estudio. Se debe indicar a los hombres que consideren la conservación de esperma antes de comenzar el tratamiento debido a los riesgos de infertilidad.

Criterios de exclusión (cohorte 2: cordomas):

1. Tratamiento previo con cualquier anti-CDK4 o inhibidores del punto de control inmunitario.
2. Diagnóstico diferente al cordoma según revisión central.
3. Pacientes irradiados en la única lesión diana disponible.
4. Pacientes que han recibido más de tres líneas por enfermedad avanzada.
5. Historia de otra enfermedad neoplásica con la excepción de carcinoma de células basales tratado adecuadamente o cáncer de cuello uterino in situ. Este criterio será evaluado individualmente con el equipo de investigación.
6. Enfermedad cardiovascular grave (NYHA >= 2).
7. Toxicidad de grado 3 o superior según CTCAE 5.0 si, a juicio del investigador, puede interferir significativamente con la toxicidad del fármaco en estudio.
8. Pacientes que no se han recuperado de toxicidad previa hasta grado 1 de CTCAE debido a tratamiento antineoplásico previo con quimioterapia, radioterapia o terapia biológica (incluyendo anticuerpos monoclonales).
9. Pacientes que no se hayan recuperado de una cirugía mayor o menor o que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
10. Metástasis en el sistema nervioso central.
11. Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia, o que esperen concebir hijos durante el período de tratamiento.
12. Alimentos o medicamentos conocidos por ser inhibidores/inductores de CYP3A4; Sustratos de CYP3A4 con ventanas terapéuticas estrechas, o que se sabe que prolongan el intervalo QTc.
13. Cirugía mayor, quimioterapia, radioterapia, cualquier agente en investigación u otra terapia antineoplásica dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa a ≥25 % de la médula ósea no son elegibles, independientemente de cuándo la hayan recibido.
14. QTc > 480ms; antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada, o antecedentes conocidos de prolongación de QTc, o Torsades de Pointes (TdP).
15. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, arritmias cardíacas actuales de grado ≥ 2 de NCI-CTCAE versión 5.0, fibrilación auricular de cualquier grado, implante de marcapasos arterial coronario/periférico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, incluido el ataque isquémico transitorio, la embolia pulmonar sintomática o la enfermedad pulmonar intersticial (EPI).
16. Hipersensibilidad conocida a cualquier PD 0332991 o excipientes.
17. Intención o conducta suicida activa o reciente.