Studie fáze 4 mepolizumabu 100 miligramů (mg) subkutánně (SC) u indických subjektů ve věku >=18 let s těžkým eozinofilním astmatem vyžadujícím udržovací perorální kortikosteroidy (PRISM)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt musí být v době podpisu informovaného souhlasu ve věku 18 až 65 let včetně.
• Astma: Důkaz astmatu dokumentovaný buď: (a) reverzibilitou dýchacích cest (FEV1>=12 % a 200 mililitrů (ml) prokázanou při návštěvě 1, návštěvě 2 nebo návštěvě 3 NEBO dokumentovaným v předchozích 12 měsících NEBO (b) hyperreaktivitou dýchacích cest (metacholin: PC20 < 8 mg/ml nebo histamin: PD20 < 7,8 μmol; mannitol: snížení FEV1 podle pokynů k produktu) dokumentováno během 12 měsíců před návštěvou 3 NEBO (c) Variabilita průtoku vzduchu na klinické FEV1 >= 20 % mezi dvěma po sobě jdoucími klinickými návštěvami dokumentovanými během 12 měsíců před návštěvou 3 (FEV1 zaznamenaná během exacerbace by se pro toto kritérium neměla brát v úvahu) NEBO (d) Variabilita průtoku vzduchu, jak je indikována >20% denní variabilitou maximálního průtoku pozorovaného dne 3. nebo více dní během období optimalizace.
• Subjekty s eozinofilním astmatem: předchozí dokumentace eozinofilního astmatu nebo vysoká pravděpodobnost eozinofilního astmatu jako FEV1: Přetrvávající obstrukce proudění vzduchu, jak ukazuje: (a) U subjektů >=18 let věku při návštěvě 1, návštěvě 2 nebo návštěvě 3, před -bronchodilatancia FEV1 < 80 % předpokládané. (b) Pro subjekty ve věku 12 až 17 let při návštěvě 1, návštěvě 2 nebo návštěvě 3, před-bronchodilatační FEV1 <90 % předpokládané hodnoty NEBO poměr FEV1:Forced expiratory volume (FVC) < 0,8. Pro předpokládané hodnoty FEV1 se použijí hodnoty III z průzkumu národního zdraví a výživy (NHANES) a pro rasu budou provedeny úpravy těchto hodnot.
• Eozinofilní fenotyp: Zánět dýchacích cest charakterizovaný jako eozinofilní, jak je indikováno jednou z následujících charakteristik: (a) Zvýšená hladina eozinofilů v periferní krvi >= 300 buněk/mikrolitr (μl), která souvisí s astmatem během posledních 12 měsíců před Návštěva 3. NEBO (b) Výchozí hladina eozinofilů na periferii >=150 buněk/μl mezi návštěvou 1 a návštěvou 3, která souvisí s astmatem.
• Systémové kortikosteroidy: Subjekty s těžkým astmatem a požadavkem na pravidelnou léčbu udržovacími systémovými kortikosteroidy během 6 měsíců před návštěvou 1 a používající stabilní dávku perorálních kortikosteroidů po dobu 4 týdnů před návštěvou 1. Subjekty musí užívat 5,0 až 35 mg/den prednison nebo jeho ekvivalent při návštěvě 1 a musí souhlasit s přechodem na přednison/prednisolon jako perorální kortikosteroid požadovaný ve studii a používat jej podle protokolu po dobu trvání studie.
• Inhalační kortikosteroidy: nutnost pravidelné léčby vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů během 6 měsíců před návštěvou 1. Pro věk 18 let a starší: Dávka inhalačních kortikosteroidů (ICS) musí být >=880 mikrogramů (mcg)/den flutikason propionátu (FP) (ex-actuator) nebo ekvivalentní denně. Pro věk 12 až 17 let: dávka IKS musí být >=440 μg/den flutikason propionátu (FP) (ex-actuator) nebo ekvivalent denně.
• Kontrolní medikace: Současná léčba dalším kontrolním lékem po dobu alespoň 3 měsíců NEBO užívání dalšího kontrolního léku a jeho selhání po dobu alespoň 3 po sobě jdoucích měsíců během předchozích 12 měsíců [např. dlouhodobě působící beta2-agonista (LABA), leukotrienový receptor antagonista (LTRA) nebo theofylin].
• Muž nebo způsobilá žena. Používání antikoncepce ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií. Žena se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí, a platí alespoň jedna z následujících podmínek: (a) není ženou ve fertilním věku (WOCBP) NEBO (b) je WOCBP a používá antikoncepční metodu která je vysoce účinná, s mírou selhání < 1 % během období intervence a po dobu alespoň 16 týdnů po poslední dávce intervence ve studii. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní intervence. (c) WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (sérum) do 8 týdnů před první dávkou studijní intervence. (d) Jsou umístěny další požadavky na těhotenský test během studijního zásahu a po něm. (e) Zkoušející je odpovědný za přezkoumání lékařské anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.
• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Kritéria pro zařazení do indukční fáze: - Optimalizovaná dávka OCS: Dosažení stabilní dávky OCS během období optimalizace, které je definováno jako 2 týdny na stejné dávce perorálních kortikosteroidů před vstupem do indukční fáze. Optimalizovaná dávka musí být mezi 5,0 a 35 mg/den OCS.
• Eozinofilní astma: Předchozí dokumentace eozinofilního astmatu nebo vysoká pravděpodobnost eozinofilního astmatu.
• Soulad s OCS: Soulad s použitím dávky OCS podle pokynů během fáze optimalizace alespoň 10 z předchozích 14 dnů.
• eDiary Compliance: Soulad s vyplněním eDiary definovaného jako: (a) Dokončení skóre symptomů ve 4 nebo více dnech z posledních 7 dnů. (b) Dokončení informací týkajících se použití záchranné medikace ve 4 nebo více dnech z posledních 7 dnů bezprostředně předcházejících návštěvě 3. (c) Dokončení měření PEF ve 4 nebo více dnech z posledních 7 dnů bezprostředně předcházejících návštěvě 3.

Kritéria vyloučení:

• Souběžné respirační onemocnění: Přítomnost klinicky významného plicního onemocnění jiného než astma. To zahrnuje, ale není omezeno na současnou infekci, bronchiektázii, plicní fibrózu, bronchopulmonální aspergilózu nebo diagnózy emfyzému nebo chronické bronchitidy (chronické obstrukční plicní onemocnění jiné než astma) nebo anamnézu rakoviny plic.
• Malignita: Současná malignita nebo předchozí anamnéza rakoviny v remisi po dobu kratší než 12 měsíců před screeningem (jedinci, kteří měli lokalizovaný karcinom (tj. bazální nebo skvamózní buňky) kůže, která byla resekována za účelem vyléčení, nebudou vyloučeny).
• Onemocnění jater: Nestabilní onemocnění jater (definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky), cirhóza a známé abnormality žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Kardiovaskulární: Subjekty, které mají závažné nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění nekontrolované standardní léčbou. Včetně, ale bez omezení na: (a) známá ejekční frakce < 30 % NEBO (b) závažné srdeční selhání splňující třídu IV New York Heart Association NEBO (c) hospitalizováni během 12 měsíců před návštěvou 1 pro závažné srdeční selhání setkání v New Yorku Srdeční angina třídy III OR (d) diagnostikovaná méně než 3 měsíce před návštěvou 1 nebo při návštěvě 1.
• Jiné souběžné zdravotní stavy: Jedinci, kteří mají známé, již existující, klinicky významné endokrinní, autoimunitní, metabolické, neurologické, renální, gastrointestinální, jaterní, hematologické nebo jakékoli jiné systémové abnormality, které nejsou kontrolovány standardní léčbou.
• Eozinofilní onemocnění: Subjekty s jinými stavy, které by mohly vést ke zvýšeným eozinofilům, jako jsou hypereozinofilní syndromy, včetně syndromu Churg-Straussové, nebo eozinofilní ezofagitida. Subjekty se známým, již existujícím parazitickým zamořením během 6 měsíců před návštěvou 1 mají být také vyloučeny.
• Použití omalizumabu: Jedinci, kteří dostali omalizumab do 130 dnů od návštěvy 1.
• Jiné monoklonální protilátky: Subjekty, které dostaly jakoukoli monoklonální protilátku (jinou než omalizumab) k léčbě zánětlivého onemocnění během 5 poločasů návštěvy 1.
• Zkoumaná léčiva: Subjekty, které byly před návštěvou 1 léčeny zkoušeným léčivem během posledních 30 dnů nebo pěti poločasů terminální fáze léčiva, podle toho, co je delší (toto také zahrnuje zkoumané formulace prodávaných produktů).
• Subjekty, které se dříve zúčastnily jakékoli studie mepolizumabu a dostaly hodnocený produkt (včetně placeba).
• EKG: Hodnocení EKG QTcF > 450 ms nebo QTcF > 480 ms pro subjekty s blokem bundle Branch Block.
• Imunodeficience: Známá imunodeficience (např. virus lidské imunodeficience - HIV), jiný než ten, který je vysvětlen použitím kortikosteroidů užívaných k léčbě astmatu.
• Kuřácká anamnéza: Současní kuřáci nebo bývalí kuřáci s historií kouření >=10 let balení. Bývalý kuřák je definován jako osoba, která přestala kouřit alespoň 6 měsíců před návštěvou 1.
• Hypersenzitivita: Subjekty se známou alergií nebo intolerancí na monoklonální protilátku nebo biologickou látku.
• Těhotenství: Subjekty, které jsou těhotné nebo kojící. Pacientky by neměly být zařazovány, pokud plánují otěhotnět v době účasti ve studii.
• Zneužívání alkoholu/látek: Anamnéza (nebo podezřelá historie) zneužívání alkoholu nebo zneužívání návykových látek během 2 let před návštěvou 1.
• Adherence: Subjekty, které mají známé důkazy o nedostatečné adherenci k kontrolním lékům a/nebo schopnosti dodržovat doporučení lékaře.
• Laboratorní abnormalita: Důkaz klinicky významné abnormality v hematologickém, biochemickém nebo močovém screeningu při návštěvě 1, jak posoudil zkoušející.
• Alanin transferáza (ALT) >2 x horní hranice normálu (ULN).
• Bilirubin > 1,5 x ULN (izolovaný bilirubin > 1,5 ULN je přijatelná, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %).
• Cirhóza nebo aktuální nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest podle hodnocení zkoušejícího definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky. Stabilní necirhotické chronické onemocnění jater (včetně Gilbertova syndromu, asymptomatických žlučových kamenů a chronické stabilní hepatitidy B nebo C, např. přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] nebo pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C) je přijatelné, pokud subjekt jinak splňuje kritéria způsobilosti .