Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Acetaminofen a askorbát při sepsi: Cílená terapie k posílení zotavení (ASTER)

25. září 2024 aktualizováno: Boyd Taylor Thompson, Massachusetts General Hospital
Prospektivní multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená intervenční platforma fáze 2b studie dvou různých farmakologických terapií (intravenózní vitamín C nebo intravenózní acetaminofen) u pacientů se sepsí indukovanou hypotenzí nebo respiračním selháním.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Hypotéza 1A: Infuze acetaminofenu (APAP) nebo vitaminu C prodlouží dny života a bez podpory orgánů do 28. dne.

Hypotéza 1B: APAP nebo vitamín C budou mít příznivý vliv na další sekundární výsledky včetně dysfunkce plicních a neplicních orgánů a biomarkery zánětu a poškození endotelu

Vyšetřovatelé plánují provést dvě multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze 2b dvou různých farmakologických terapií v rámci studie na jedné platformě.

  1. Jedna studie bude hodnotit účinnost acetaminofenu (1 gram intravenózně každých 6 hodin) po dobu 120 hodin u pacientů se sepsí, kteří mají známky hemodynamického nebo respiračního selhání orgánů.
  2. Druhá studie bude hodnotit účinnost vitaminu C (50 mg/kg každých 6 hodin) podávaného intravenózní infuzí po dobu 120 hodin u pacientů se sepsí, kteří mají známky hemodynamického nebo respiračního selhání orgánů.

Celkem 900 účastníků, kteří splňují všechna kritéria pro zařazení a žádné z kritérií pro vyloučení, bude randomizováno způsobem 2:1:2:1 (APAP-Active: APAP-Placebo: Vit C-Active: Vit C-Placebo) . S uzavřením ramene vitamínu C v červnu 2022; studie pokračuje s rameny APAP a placeba s randomizačním schématem 1:1. Celková velikost vzorku je 450 účastníků (225 v aktivní větvi a 225 v placebové větvi).

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

488

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35249
        • University of Alabama Medical Center
    • Arizona
      • Tucson, Arizona, Spojené státy, 85721
        • University of Arizona
    • California
      • Fresno, California, Spojené státy, 93701
        • UCSF Fresno
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90048
        • Cedars-Sinai Medical Center
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
        • Ronald Reagan UCLA Medical Center
      • Sacramento, California, Spojené státy, 95817
        • UC Davis Medical Center
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94143
        • UCSF Medical Center
      • Stanford, California, Spojené státy, 94305
        • Stanford University
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Denver, Colorado, Spojené státy, 80204
        • Denver Health Medical Center
    • Louisiana
      • New Orleans, Louisiana, Spojené státy, 70112
        • University Medical Center
    • Maine
      • Portland, Maine, Spojené státy, 04102
        • Maine Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
      • Springfield, Massachusetts, Spojené státy, 01199
        • Baystate Medical Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Spojené státy, 48109
        • University of Michigan Medical Center
      • Detroit, Michigan, Spojené státy, 48025
        • Henry Ford Medical Center
    • Minnesota
      • Edina, Minnesota, Spojené státy, 55435
        • Fairview Southdale Hospital
      • Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55415
        • Hennepin County Medical Center
    • Mississippi
      • Jackson, Mississippi, Spojené státy, 39216
        • University of Mississippi Medical Center
    • New York
      • Bronx, New York, Spojené státy, 10461
        • Montefiore Medical Center-Weiler
      • Bronx, New York, Spojené státy, 10467
        • Montefiore Medical Center-Moses
      • New York, New York, Spojené státy, 10029
        • Mt. Sinai Hospital
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Spojené státy, 28204
        • Carolinas Medical Center
      • Winston-Salem, North Carolina, Spojené státy, 27157
        • Wake Forest Baptist Medical Center
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45219
        • University of Cincinnati Medical Center
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation
      • Columbus, Ohio, Spojené státy, 43210
        • Ohio State University Wexner Medical Center
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Spojené státy, 97239
        • Oregon Health and Science University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19140
        • Temple University Hospital
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15261
        • UPMC Presbyterian/Mercy/Shadyside/Magee
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Spojené státy, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37221
        • Vanderbilt University Medical Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • University of Texas Health Science Center
    • Utah
      • Murray, Utah, Spojené státy, 84107
        • Intermountain Medical Center
      • Salt Lake City, Utah, Spojené státy, 84132
        • University of Utah Hospital
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Spojené státy, 22903
        • University of Virginia Health System
      • Norfolk, Virginia, Spojené státy, 23507
        • Sentara/EVMS
      • Richmond, Virginia, Spojené státy, 23298
        • VCU Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98104
        • Harborview Medical Center
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98122
        • Swedish Hospital First Hill

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Věk ≥ 18 let

  2. Sepse definovaná jako:

    1. Klinický důkaz známé nebo suspektní infekce a písemné příkazy k podávání antibiotik A
    2. Hypotenze definovaná potřebou jakéhokoli vazopresoru (a 1 litru tekutiny již podané intravenózně za účelem resuscitace) NEBO respiračním selháním definovaným mechanickou ventilací, BIPAP nebo CPAP na jakékoli úrovni nebo větším nebo rovným 6 litrů/minutu doplňkového kyslíku ( kritérium b musí být splněno v době zápisu)
  3. Přijetí na JIP v místě studie (nebo záměr, aby byl pacient přijat na JIP v místě studie) do 36 hodin od prezentace na ED nebo přijat na JIP v místě studie do 36 hodin od prezentace v jakékoli nemocnici akutní péče

Kritéria vyloučení:

  1. Žádný souhlas/nemožnost získat souhlas od účastníka nebo zákonně oprávněného zástupce
  2. Pacient nemůže být randomizován do 36 hodin od podání na pohotovost nebo do 36 hodin od podání do jakékoli nemocnice akutní péče
  3. Diagnóza cirhózy pomocí lékařského přehledu
  4. Příjemce transplantace jater
  5. AST nebo ALT vyšší než pětinásobek horní hranice normálu
  6. Diagnostika probíhající chronické poruchy/zneužívání alkoholu pomocí přehledu tabulek; pokud lékařský záznam není jasný, použijte přílohu F
  7. Klinická diagnóza diabetické ketoacidózy nebo jiného stavu, jako je hluboká hypoglykémie, která vyžaduje hodinové monitorování hladiny glukózy v krvi (platí pro 4 ramena (vitamín C/placebo vs. acetaminofen/placebo) fáze studie)
  8. Přecitlivělost na acetaminofen nebo vitamín C
  9. Pacient, náhradník nebo lékař nezavázaný k plné podpoře (Výjimka: pacient nebude vyloučen, pokud by mu byla poskytnuta veškerá podpůrná péče kromě pokusů o resuscitaci při zástavě srdce)
  10. Domácí asistovaná ventilace (prostřednictvím tracheotomie nebo neinvazivní) kromě CPAP/BIPAP používané pouze pro poruchy dýchání ve spánku
  11. Chronická dialýza
  12. Současný aktivní ledvinový kámen (použitelný ve 4. rameni (vitamín C/placebo vs. acetaminofen/placebo) fáze studie)
  13. Vícenásobné (>1) epizody předchozích ledvinových kamenů, známá anamnéza oxalátových ledvinových kamenů nebo anamnéza oxalátové nefropatie. (platí pro 4 větve (vitamin C/placebo vs. acetaminofen/placebo) fázi studie)
  14. Příjemce transplantované ledviny (použitelné ve fázi studie se 4 rameny (vitamín C/placebo vs. acetaminofen/placebo))
  15. Použití domácího kyslíku > 3 l/minutu pomocí nosní kanyly u chronického kardiopulmonálního onemocnění
  16. Očekává se, že umírající pacient nepřežije 24 hodin
  17. Základní malignita nebo jiný stav s odhadovanou délkou života méně než 1 měsíc
  18. Těhotná žena, žena ve fertilním věku bez prokázaného negativního těhotenského testu v moči nebo séru během současné hospitalizace nebo žena, která kojí
  19. Vězeň
  20. Ošetřující tým není ochoten se přihlásit kvůli zamýšlenému použití acetaminofenu nebo vitamínu C
  21. Ošetřující tým, který není ochoten použít plazmu (na rozdíl od testování v místě péče) pro monitorování glukózy (platí pro 4 větve (vitamín C/placebo vs. acetaminofen/placebo) fáze studie).

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: IV Acetaminofen-Aktivní
Pacienti randomizovaní do ramene s acetaminofenem dostanou acetaminofen v dávce 1 gram (nebo 15 mg/kg, pokud skutečná tělesná hmotnost < 50 kg) ve 100 ml 5% dextrózy ve vodě každých 6 hodin intravenózně po dobu 5 dnů (20 dávek).
Lék: Intravenózní acetaminofen (pokojová teplota)
Acetaminofen podávaný intravenózně v dávce 1 gram (nebo 15 mg/kg, pokud pacient váží < 50 kg) každých šest hodin po dobu 5 dnů (20 dávek)
Aktivní komparátor: IV Vitamin C-Active
Pacienti randomizovaní do ramene s vitamínem C budou dostávat vitamín C v dávce 50 mg/kg ve 100 ml 5% dextrózy ve vodě každých 6 hodin intravenózně po dobu 5 dnů (20 dávek). Poznámka: Toto rameno je nyní zavřené.
Lék: Intravenózní vitamín C (chlazený)
Vitamin C podávaný intravenózně v dávce 50 mg/kg každých šest hodin po dobu 5 dnů (20 dávek)
Ostatní jména:
  • Ascor
Komparátor placeba: Acetaminofen-Placebo
Pacienti randomizovaní k placebu dostanou identicky vypadající intravenózní infuzi 100 ml 5% dextrózy ve vodě každých 6 hodin po dobu 5 dnů (20 dávek).
Lék: 5% dextróza (pokojová teplota)
Placebo (stejně vypadající 5% roztok dextrózy při pokojové teplotě) podávané každých šest hodin po dobu 5 dnů (20 dávek)
Komparátor placeba: Vitamin C - Placebo
Pacienti randomizovaní k placebu dostanou identicky vypadající intravenózní infuzi 100 ml 5% dextrózy ve vodě každých 6 hodin po dobu 5 dnů (20 dávek). Poznámka: Toto rameno je nyní zavřené.
Lék: 5 % dextrózy chlazené
Placebo (stejně vypadající chlazený 5% roztok dextrózy) podávané každých šest hodin po dobu 5 dnů (20 dávek)

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Dny naživu a bez podpory orgánů do 28. dne
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Definováno jako dny života a bez podpory orgánů (dialýza, asistovaná ventilace a vazopresory) do dne 28. Účastníci budou muset být bez všech tří složek (asistovaná ventilace, vazopresory, nová léčba náhrady ledvin), aby se kvalifikovali na den života a bez orgánových selhání. Pacienti na chronické dialýze nebudou hodnoceni pro novou složku tohoto výsledku bez renálního selhání.
28 dní po randomizaci
28denní úmrtnost všech příčin
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Vitální stav v den studie 28 bez ohledu na místo nebo příčinu smrti. Pacienti propuštění ze studijní nemocnice jsou sledováni do 29. dne, aby se stanovil tento koncový bod.
28 dní po randomizaci
Dny bez asistovaného větrání do 28. dne
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Počet dní naživu a bez asistované ventilace (od půlnoci do půlnoci) v celkové kohortě. Žádný trest za smrt.
28 dní po randomizaci
Dny bez renální substituční terapie do 28. dne v celkové kohortě
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Počet dní naživu a bez náhrady ledvin (RRT) v celkové kohortě. Pokud účastník nebyl při randomizaci na RRT, dostával RRT každý druhý den a ukončil RRT před 28. dnem, je počet dnů bez náhrady ledvin součtem dnů bez RRT před zahájením dialýzy a počtu dnů po dialýze zastavena (začíná prvním dnem od půlnoci do půlnoci, účastník byl bez RRT). Žádný trest za smrt.
28 dní po randomizaci
Dny bez vazopresorů do 28. dne v celkové kohortě
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Dny bez vazopresorů do 28. dne jsou definovány jako počet kalendářních dnů (od půlnoci do půlnoci) mezi randomizací a 28 dny později, kdy je pacient naživu a nepodstoupil vazopresorickou terapii.
28 dní po randomizaci

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Dny bez ventilátoru (VFD)
Časové okno: 28 dní po randomizaci
VFD závisí jak na délce ventilace, tak na mortalitě do 28. dne studie. U účastníků, kteří přežijí 28 dní, je VFD definována jako 28 minus dnů invazivní nebo neinvazivní ventilace do dne 28. Trvání ventilace se počítá od prvního dne studie asistovaného dýchání do posledního dne asistovaného dýchání za předpokladu, že poslední den je před dnem 28. Izolované doby ventilace kratší než 24 hodin u chirurgických zákroků a ventilace pouze pro poruchy dýchání ve spánku se do trvání ventilace nezapočítávají. U účastníků, kteří nikdy nevyžadují asistované dýchání, je trvání ventilace nulové. Účastníkům, kteří nepřežijí 28 dní, bude přidělena nulová VF
28 dní po randomizaci
Dny bez vazopresorů
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Dny bez vazopresoru do 28. dne jsou definovány jako počet kalendářních dnů mezi randomizací a 28 dny později, kdy je pacient naživu a bez použití vazopresorické terapie. Pacientům, kteří zemřou před 28. dnem, a těm, kteří dostávají vazopresorickou terapii po celých prvních 28 dnů, se přiřadí nula dní bez vazopresorů.
28 dní po randomizaci
Dny bez náhrad ledvin
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Dny bez náhrady ledvin do 28. dne jsou definovány jako počet kalendářních dnů mezi randomizací a 28 dny později, kdy je pacient naživu a bez terapie náhrady ledvin. Dodržujeme také metodu „last off“. Pacientům, kteří zemřeli před 28. dnem, a těm, kteří dostávají renální substituční terapii po celých prvních 28 dnů, se přiřadí nula dnů bez renální substituce.
28 dní po randomizaci
Úmrtnost 28denní nemocnice
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Všechna úmrtí ve studované nemocnici do 28. dne studie.
28 dní po randomizaci
Volné dny na JIP
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Počet dní strávených naživu mimo JIP do 28. dne.
28 dní po randomizaci
Nemocnice volné dny k propuštění domů
Časové okno: Až do dne 28
Definováno jako 28 dní mínus počet dní od randomizace do propuštění domů. Pokud pacient nebyl propuštěn domů před 28. dnem studie nebo zemřel před 28. dnem, dny bez hospitalizace budou nula. Pacienti přeložení do jiné nemocnice nebo jiného zdravotnického zařízení budou sledováni do 28. dne za účelem posouzení tohoto koncového bodu.
Až do dne 28
Počet subjektů se zahájením asistované ventilace
Časové okno: Až do dne 28
Každý pacient, který dostal asistovanou ventilaci během hospitalizace ve studii do 28. dne studie, splňuje tento koncový bod.
Až do dne 28
Počet subjektů se zahájením renální substituční terapie
Časové okno: Až do dne 28
Pacienti, kteří dostávají (novou) renální substituční terapii do 28. dne, splní tento cílový bod. Pacienti s chronickou renální substituční terapií zahájenou před současným onemocněním sepse nebudou způsobilí splnit tento cílový bod.
Až do dne 28
Změna skóre orgánově-specifické sepse související s orgánovým selháním (SOFA) mezi zápisem a 7. dnem studie
Časové okno: Den 0-den 7
Skóre SOFA vypočítané po zařazení a v den 7 s použitím klinicky dostupných dat. Pokud hodnota není k dispozici na začátku, bude se předpokládat, že je normální. Chybějící hodnoty v den hodnocení 7 byly převedeny na nejbližší známou hodnotu. GSC byl vynechán u pacientů intubovaných/silně sedovaných buď v 0. nebo 7. den při výpočtu změny skóre. Složka renální dysfunkce byla u pacientů RRT před prezentací vynechána. Vyšší skóre SOFA = horší výsledek. Klinicky významné orgánové selhání ASTER: skóre SOFA o 2 nebo více bodů vyšší než výchozí hodnota. Celkové rozmezí skóre: 0(min)-24(max) Skóre: Coag (destičky x103/ul:0:>150;1:</=150; 2:</=100; 3:</=50; 4:</=20. Játra (bilirubin, mg/dl): 0:<1,2; 1: 1,2-1,9; 3: 2,0-5,9; 3: 6,0-11,9; 4:>11.9. Kardio(hypotenze): 0:žádné; 1: MAP <70 mmHg; 2: Dop</=5 nebo dob (jakákoli dávka); 3:dop>5, epi</=0.1 nebo norepi</=0.1; 4: Dop>15, epi>0,1 nebo norepi>0,1. Renální (Cr, mg/dl nebo výdej moči, ml/d): 0:<1,2; 1: 1,2-1,9; 3: 2,0-3,4; 3: 3,5-4,9 nebo <500; 4:>4,9 nebo <200.
Den 0-den 7
Ledvinové kameny do 90. dne
Časové okno: Až do dne 90
Renální konkrementy diagnostikované mezi randomizací a 90. dnem studie u pacientů ve skupině Vitamin C-Active/Vitamin C-Placebo.
Až do dne 90
90denní úmrtnost ze všech příčin
Časové okno: 90 dnů po randomizaci
Vitální stav pacienta v den 90 bude určen pomocí kterékoli z následujících metod: kontrola lékařské dokumentace, telefonáty pacientovi, zástupci nebo zdravotnickému zařízení, kontrola nekrológů nebo informace z Národního indexu úmrtí Centra pro kontrolu a prevenci nemocí ( NDI).
90 dnů po randomizaci
90denní nemocniční úmrtnost
Časové okno: 90 dnů po randomizaci
Vitální stav před propuštěním domů před 90. dnem.
90 dnů po randomizaci
Počet subjektů, u kterých se vyvinul ARDS do 7 dnů od randomizace
Časové okno: Až do dne 7
Přítomnost ARDS pro každý den je definována jako asistovaná ventilace s P/F <300 nebo imputovaným P/F <300, FiO2 ≥40 % a PEEP ≥5 cm H2O a není plně vysvětlena CHF nebo přetížením tekutinami. Kritéria zobrazení ARDS jsou splněna, pokud klinicky dostupné snímky hrudníku (CT nebo CXR) odpovídají ARDS (bilaterální opacity, které nejsou plně vysvětleny výpotky, kolapsem lobárních/plicních uzlů).
Až do dne 7
Změna koncentrace sérového kreatininu
Časové okno: Až do dne 28
Budeme měřit změnu sérového kreatininu od zařazení do propuštění, úmrtí, zahájení dialýzy nebo 28 dnů, podle toho, co nastane dříve
Až do dne 28
Počet subjektů se závažnými nežádoucími ledvinovými příhodami za 28 dní (MAKE28)
Časové okno: 28 dní po randomizaci
Definováno jako trvalé zvýšení sérového kreatininu o 200 % oproti výchozí hodnotě, potřeba nové renální substituční terapie nebo úmrtí
28 dní po randomizaci
Dny JIP do dne 28
Časové okno: Ke dni 28
Dny bez JIP do 28. dne jsou definovány jako počet dní strávených naživu a mimo JIP do 28. dne.
Ke dni 28

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Massachusetts General Hospital

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Boyd Taylor Thompson, MD, Massachusetts General Hospital

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

13. října 2021

Primární dokončení (Aktuální)

27. dubna 2023

Dokončení studie (Aktuální)

27. července 2023

Termíny zápisu do studia

První předloženo

27. února 2020

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

27. února 2020

První zveřejněno (Aktuální)

2. března 2020

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

27. září 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

25. září 2024

Naposledy ověřeno

1. září 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • PETAL04ASTER

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Sepse

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Switzerland

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit