Androgenní deprivační terapie a apalutamid s nebo bez radiační terapie pro léčbu biochemicky recidivujícího karcinomu prostaty, studie RESTART

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená rakovina prostaty
• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF), který uvádí, že subjekt rozumí účelu studie a požadovaným postupům a je ochoten se studie zúčastnit
• Souhlas s laboratorním protokolem MD Anderson Lab02-152
• Dostupné vzorky nádorové tkáně (nedávno shromážděné +/- archivní)
• Biochemicky recidivující karcinom prostaty po definitivní léčbě radikální prostatektomií nebo/a zevní radiační terapií. Pacient mohl dříve dostávat androgenní deprivaci s nebo bez jiné léčby v neoadjuvantní, adjuvantní nebo záchranné léčbě, pokud v době randomizace uplynulo >= 6 měsíců od ukončení léčby

• Postup podle následujících kritérií:

  • Progrese PSA: U pacientů s předchozí radikální prostatektomií (+/- ozařování), progrese PSA definovaná minimálně dvěma stoupajícími hladinami PSA s intervalem alespoň 1 týden mezi každým stanovením a PSA >= 0,5 ng/ml při screeningu . U pacientů s předchozím definitivním ozářením prostaty je recidiva PSA definována jako PSA >= nadir+2 ng/ml
  • Doba zdvojnásobení PSA =< 12 měsíců v době vstupu do studie. Výpočet doby zdvojnásobení PSA by měl zahrnovat použití všech dostupných hodnot PSA získaných během posledních 12 měsíců před randomizací, přičemž minimálně 3 hodnoty >= 0,1 ng/ml PSA hodnoty získané před lokalizovanou terapií budou vyloučeny. Dobu zdvojnásobení PSA lze odhadnout pomocí online kalkulačky Memorial Sloan Kettering Cancer Center
  • Identifikace až 5 metastatických lézí nebo/a recidivujících míst pánevních uzlin pomocí pokročilé zobrazovací technologie (PSMA PET/CT nebo fluciclovine PET/CT). V případě nekonzistence mezi dvěma zobrazovacími modalitami bude akceptováno až 5 lézí v PSMA/PET. Všechny stránky by měly být způsobilé k tomu, aby se s nimi zacházelo s definitivním záměrem. Alespoň jedna z těchto lézí bude histologicky potvrzena. Symptomatické metastatické onemocnění nebo příznaky blížící se onemocnění (např. mozkové metastázy, bolestivé kostní metastázy a onemocnění páteře) lze léčit definitivní lokální terapií před zařazením do studie. Tato léze bude započítána do celkového počtu metastatických lézí
• V průběhu studie musí být schopen přijímat agonisty nebo antagonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1
• Musí být schopen polykat tablety

• Aby se předešlo riziku expozice léku prostřednictvím ejakulátu (dokonce i muži s vazektomií), musí se pacienti během užívání hodnoceného léku a po dobu 3 měsíců po poslední dávce zkoumaného léku dohodnout, že:

  • Při sexuální aktivitě používejte kondom
  • Nedarovat sperma
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l
• Sérový albumin >= 3 g/dl
• Vypočtená clearance kreatininu >= 40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Celkový bilirubin v séru =<1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo přímý bilirubin =< 1,5 x ULN (Poznámka: u subjektů s Gilbertovým syndromem, pokud je celkový bilirubin > 1,5 x ULN, změřte přímý a nepřímý bilirubin a pokud přímý bilirubin je =< 1,5 x ULN, předmět může být způsobilý)
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) = < 3,0 x ULN
• Testosteron > 150 ng/dl. U pacientů léčených ADT s nebo bez krátkodobých antiandrogenů první generace (např. bicalutamid) do 4 týdnů před randomizací se ke stanovení způsobilosti použije měření testosteronu před léčbou ADT, které musí být > 150 ng/dl. Pokud není k dispozici žádná hladina testosteronu před injekcí analogu luteinizačního hormonu uvolňujícího hormon (LHRHa) a do 6 týdnů od randomizace, bude pacient nezpůsobilý

Kritéria vyloučení:

• Histologicky potvrzená recidiva v předchozím definitivně ozářeném poli karcinomu prostaty podle úsudku zkoušejícího
• Pokračující androgenní deprivační terapie (s nebo bez krátkodobých antiandrogenů první generace) po dobu > 4 týdnů v době randomizace

• =< 30 dní před cyklem 1 den 1, pacient měl:

  • Transfuze (krevní destičky nebo červené krvinky)
  • Hematopoetické růstové faktory
  • Vyšetřovací činidlo (=< 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší)
  • Velký chirurgický zákrok
• Aktivní hematologická nebo solidní malignita jiná než rakovina prostaty s alespoň 30% pravděpodobností recidivy podle hodnocení zkoušejícího; (výjimky: adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo jakákoli jiná rakovina in situ v současné době v úplné remisi)
• Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na apalutamid nebo agonisty/antagonisty LHRH nebo pomocné látky

• Aktuální důkazy o kterémkoli z následujících:

  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Gastrointestinální porucha ovlivňující absorpci
• Korigovaný QT interval pomocí Fridericia korekčního vzorce (QTcF) > 450 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)

• Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris = < 3 měsíce před zahájením léčby
  • Klinicky významná srdeční arytmie
  • Plicní embolie, cévní mozková příhoda =< 3 měsíce před zahájením léčby
  • Městnavé srdeční selhání (třída III-IV New York Heart Association)
• Známý důkaz aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitida nebo plísňová infekce
• Záchvatová porucha v anamnéze

• Pacienti užívající léky, o kterých je známo, že snižují záchvaty, pokud nejsou vysazeny nebo nahrazeny alespoň 4 týdny před vstupem do studie. Mezi tyto léky patří:

  • aminofylin/teofylin,
  • atypická antipsychotika (např. klozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon),
  • bupropion,
  • Lithium,
  • meperidin a petidin,
  • fenothiazinová antipsychotika (např. chlorpromazin, mesoridazin, thioridazin),
  • Tricyklická a tetracyklická antidepresiva (např. amitriptylin, desipramin, doxepin, imipramin, maprotilin, mirtazapin)
• Jakákoli kontraindikace, která podle posouzení zkoušejícího vylučuje použití nebo radioterapii pro léčbu identifikovaných lézí
• Jakákoli podmínka, pro kterou by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu subjektu (např. ohrozila pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást hodnocení specifikovaná v protokolu