Multicentrická studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti sildenafilového krému (3,6 %) u premenopauzálních pacientek s poruchou ženského sexuálního vzrušení (RESPOND)

Kritéria pro zařazení – pro způsobilost pacienta

1. Pacientkou musí být žena před menopauzou ve věku 21 let nebo starší.

   A. Transgender jedinci, kterým bylo při narození přiřazeno ženské pohlaví, se budou moci zapsat za předpokladu, že v současné době nepodstupují hormonální léčbu, nepodstoupili operaci změny pohlaví a po dobu trvání studie to nezamýšlí.

2. Pacient hovoří plynně anglicky.
3. Pacient je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a souhlasí s podpisem dokumentu informovaného souhlasu.
4. Pacient byl ve stabilním, monogamním vztahu, který byl bezpečný a komunikativní, po dobu nejméně 6 měsíců před návštěvou 1. Vztah je s jedním sexuálním partnerem, který je sexuálně funkční, jak psychicky, tak fyzicky. Partner bude konzistentní a dostupný po celou dobu trvání studie.

5. Na základě klinického rozhovoru měl pacient v minulosti „normální“ sexuální funkce po dobu nejméně 2 let nebo déle. Pacient měl sexuální aktivitu alespoň dvakrát každý měsíc během posledních 6 měsíců a souhlasí s tím, že bude mít sexuální aktivitu alespoň dvakrát každý měsíc po dobu trvání studie). Sexuální aktivita může zahrnovat jakoukoli aktivitu, která může vést k sexuální stimulaci nebo sexuálnímu potěšení, např. pohlavní styk, mazlení, předehru, masturbaci a orální sex.

   A. Pacienti, kteří v nedávné době zažili velký životní stres (např. ztráta příjmu, úmrtí člena rodiny) nebo vztahové neshody, které by mohly narušovat sexuální aktivitu (kromě úzkosti související s FSAD), budou vyloučeni.

6. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s pokračováním v používání přijatelné formy antikoncepce během studie a souhlasit s tím, že budou i nadále užívat svou dávku antikoncepce po celou dobu trvání studie. Antikoncepce není vyžadována u potvrzených párů stejného pohlaví, u párů s potvrzenou vazektomií nebo u párů s potvrzeným podvázáním vejcovodů.

   1. Mezi přijatelné formy antikoncepce patří: intrauterinní systém [IUS], hormonální perorální antikoncepce obsahující progestin a/nebo estrogen, antikoncepční náplast, antikoncepční implantát, antikoncepční injekce nebo nitroděložní tělísko obsahující měď (IUD). Pacientky musí používat hormonální perorální antikoncepci nebo antikoncepční náplast obsahující progestin a/nebo estrogen po dobu nejméně 6 měsíců před návštěvou 1 bez klinicky významných komplikací podle názoru zkoušejícího. Pacienti musí používat IUS, IUD, antikoncepční implantát nebo antikoncepční injekci po dobu nejméně 3 měsíců před návštěvou 1 bez klinicky významných komplikací podle názoru zkoušejícího.
   2. Vaginální formy antikoncepce, jako jsou antikoncepční pěny/gely, diafragmy, penilní nebo vaginální kondomy, antikoncepční vaginální kroužky, a nejsou v této studii považovány za přijatelné metody antikoncepce.
   3. I když latexové a polyizoprenové kondomy nejsou přijatelnou formou antikoncepce, mohou být použity k prevenci sexuálně přenosných infekcí.
7. Pacient má index tělesné hmotnosti (BMI) od 18 do 35 kg/m2 včetně.

8. Pacientovi byl během tří let před návštěvou 1 proveden Pap stěr a může poskytnout dokumentaci s uvedením normálních výsledků testu (na základě aktuálních pokynů zveřejněných U.S. Preventive Services Task Force).

   A. Pokud pacient nemůže poskytnout dokumentaci, bude při návštěvě 1 proveden Pap stěr.

   Pacienti s abnormálními nálezy budou vyloučeni z účasti ve studii a budou podle potřeby odesláni na následnou lékařskou péči.

9. Pacient je z lékařského hlediska zdravý bez klinicky významné anamnézy, fyzikálního vyšetření, gynekologické anamnézy a vyšetření, laboratorních profilů (např. hematologie, analýza moči), vitálních známek (např. nekontrolovaná hypertenze) nebo EKG, jak se domnívá zkoušející.

   1. Pacienti, kteří mají klinicky významné abnormality EKG při návštěvě 1, jak potvrdil zkoušející, budou vyloučeni.
   2. Za způsobilé budou považováni pacienti s kontrolovanou, léčenou hypertenzí (<140/90 mmHg) až dvěma léky (kromě alfablokátorů a nitrátů) se stabilní dávkou po dobu posledních 6 měsíců.
   3. Za způsobilé budou považováni pacienti s kontrolovaným, léčeným onemocněním štítné žlázy na stabilní medikaci a dávce po dobu posledních 6 měsíců. TSH musí být v normálním rozmezí (potvrzeno laboratorním testem).

10. Účastník musí souhlasit s tím, že nebude používat vaginální hormonální terapii (např. vaginální estrogen, intravaginální prasteron), vaginální nebo vulvální lubrikanty, spermicidy, krémy nebo gely, antikoncepční pěny nebo produkty pro vaginální výplachy po celou dobu studie.

    1. Ženy, které samy uvedou abnormální fyziologický výtok z pochvy, budou vyloučeny, dokud abnormální fyziologický výtok nevymizí.
    2. Pacienti užívající systémovou (transdermální nebo perorální) léčbu musí být na stabilní dávce alespoň 6 měsíců před návštěvou 1.
11. Pacient musí mít celkové skóre na FSDS-DAO >18 do návštěvy 4.

Kritéria vyloučení – pro způsobilost pacienta

1. Pacientka kojí nebo je těhotná (na základě pozitivního těhotenského testu v séru), přeje si otěhotnět nebo začít kojit během období studie nebo byla těhotná nebo kojila během 6 měsíců před návštěvou 1.
2. Pacient má více než jednoho sexuálního partnera.

3. Pacientka je po menopauze (chirurgicky vyvolaná nebo přirozená) a splňuje některé z následujících kritérií:

   1. Bilaterální ooforektomie.
   2. 12 měsíců spontánní amenorea
   3. 6 měsíců spontánní amenorey s hladinami FSH v séru >40 mIU/ml (kromě žen na hormonální substituční terapii)
4. Pacient má jakoukoli poruchu nebo anamnézu jakékoli poruchy, která může podle názoru zkoušejícího bránit úspěšnému dokončení studie.
5. Pacient má významný kardiovaskulární, jaterní, metabolický, renální, respirační, gastrointestinální, endokrinní, imunologický, dermatologický, hematologický, neurologický, urogenitální nebo jiný nestabilní zdravotní stav, který by kontraindikoval podávání studijní medikace, narušoval hodnocení studie, omezoval účast ve studii, nebo zmást interpretaci výsledků studie podle názoru zkoušejícího.
6. Pacient má v anamnéze nevyřešené sexuální trauma nebo zneužívání, které přispívá k jakémukoli problému sexuální dysfunkce (touha, vzrušení, orgasmus atd.), jak bylo zjištěno klinickým rozhovorem.
7. Pacient s jakoukoli anamnézou aktivních peptických vředů nebo klinicky významnými poruchami krvácení.
8. Pacient s anamnézou klitorálního priapismu nebo stavů, které je mohou predisponovat ke klitorálnímu priapismu (jako je srpkovitá anémie, mnohočetný myelom nebo leukémie).
9. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo život ohrožující arytmie během 6 měsíců před návštěvou 1; pacienti s klidovou hypotenzí (TK <90/50 mmHg); nebo jakákoliv anamnéza koronárního onemocnění způsobujícího anginu; nebo městnavé srdeční selhání vyžadující lékařskou intervenci; pacienti se základními onemocněními, která mohou být zvláště citliví na působení vazodilatátorů, včetně pacientů s obstrukcí výtoku levé komory (např. aortální stenóza, idiopatická hypertrofická subaortální stenóza) a pacienti s poruchou autonomní kontroly krevního tlaku nebo pacienti, kteří mají sexuální aktivitu vzhledem k jejich základnímu kardiovaskulárnímu stavu se nedoporučuje.
10. Pacient se ztrátou sluchu v anamnéze (pokud se nenarodil zcela neslyšící).
11. Pacient má retinitis pigmentosa, i když se pacient v době návštěvy 1 cítí klinicky dobře. Pacienti s retinitis pigmentosa budou identifikováni konkrétním dotazem, zda trpí tímto onemocněním, zda existují vizuální známky a příznaky onemocnění (včetně dotazování pacientů jako zda mají potíže s viděním v noci nebo při slabém osvětlení a zda mají nějaké deficity zorného pole, které indikují ztrátu periferního nebo centrálního vidění), nebo zda je v rodinné anamnéze.
12. Pacient má v anamnéze ortostatickou hypotenzi nebo ortostatickou hypotenzi, která je přítomna při návštěvě 1, definovaná jako pokles systolického krevního tlaku ≥ 20 mm Hg, pokles diastolického krevního tlaku ≥ 10 mm Hg, zvýšení tepu o 20 tepů za minutu nebo máte závratě nebo závratě 1 nebo 3 minuty po změně polohy z polohy vleže na zádech.
13. Pacient má primární stížnost na anorgasmii, vaginismus, nízkou touhu nebo jakoukoli jinou primární sexuální stížnost kromě problémů s genitálním vzrušením, jak bylo zjištěno klinickým rozhovorem.
14. Pacientka má neléčenou dyspareunii, vulvovaginální infekci nebo zánět, zánětlivá onemocnění vulvy nebo pochvy, vestibulodynii, klitorodynii nebo symptomatickou vulvovaginální atrofii (definovanou jako ženy s ≤ 5 % povrchových buněk na vaginálním nátěru na začátku,
15. Pacientka prodělala velkou pánevní nebo břišní operaci, která mohla způsobit poškození nervů, včetně vulvektomie, kolostomie, cystostomie, hysterektomie a zavěšení hrdla močového měchýře.

16. Pacienti s komorbidními stavy, které mohou způsobit základní neurologické poškození (tj. diabetes typu 1 nebo typu 2, metabolický syndrom, mrtvice, myasthenia gravis, roztroušená skleróza nebo poškození míchy), budou vyloučeni.

    A. Pacienti se symptomy periferní neuropatie budou vyloučeni.

17. Pacienti se sekundárním poškozením pánevního nervu po traumatu budou vyloučeni.

18. S výjimkou úzkosti a deprese má pacient jakékoli současné a/nebo dříve hlášené diagnózy poruch osy I DSM-IV-TR (např. schizofrenie, bipolární porucha) včetně deliria, demence a amnestických poruch.

    1. Pacienti s diagnostikovanou úzkostí nebo depresí musí být kontrolováni, jak určí zkoušející, a pokud užívají léky (tj. SSRI, SNRI, buspiron, bupropion a benzodiazepiny), musí mít stabilní dávku po dobu nejméně 6 měsíců.
    2. Pacienti musí mít celkové skóre <10 indikující mírnou depresi v dotazníku o zdraví pacienta-8 (PHQ-8, příloha G) (nástroj pro screening a hodnocení deprese).
    3. Pacienti musí mít celkové skóre < 6 indikující mírnou úzkost u generalizované úzkostné poruchy (GAD-7, příloha H) (nástroj pro screening a hodnocení úzkosti).
    4. Pacienti, kteří měli v průběhu posledního roku jakoukoli anamnézu antipsychotické léčby, budou vyloučeni.

19. Pacienti, kteří mají v anamnéze gynekologickou rakovinu nebo jsou v aktivní léčbě (nebo nedávno dokončenou léčbu během posledních 6 měsíců) pro jakoukoli rakovinu, která by podle úsudku zkoušejícího narušovala schopnost pacientky úspěšně dokončit studii, budou vyloučeni.

    1. Pacienti, kteří byli dříve léčeni pro dysplazii (prekancerózní změny), mohou být zahrnuti, pokud pacient dostával lokalizovanou léčbu (např. kryochirurgii nebo laser).
    2. Pacienti s anamnézou ozařování pánve budou vyloučeni.
20. Pacient má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může podle názoru zkoušejícího narušovat vstřebávání, distribuci, metabolismus nebo vylučování testované látky.
21. Pacient sám hlásí anamnézu zneužívání návykových látek během dvou let před návštěvou 1 nebo vykazuje známky současného zneužívání návykových látek na základě úsudku zkoušejícího.
22. Pacient sám hlásí anamnézu zneužívání alkoholu během dvou let před návštěvou 1 nebo vykazuje známky současného zneužívání alkoholu na základě úsudku vyšetřovatele.
23. Pacient má v anamnéze nearteritickou ischemickou neuropatii zrakového nervu (NAION) nebo jakékoli základní rizikové faktory NAION.
24. Pacient, jehož sexuální funkce byla ovlivněna (posílena nebo zhoršena) jakoukoli medikací během 28 dnů před návštěvou 1 a kdykoli před obdobím studie bez zavádění léků.

25. Pacient je v současné době léčen nebo byl léčen během 1 měsíce (28 dní) před návštěvou 1 některým z následujících léků: stimulátory guanylátcyklázy (např. Riociguat), klonidin, silné inhibitory CYP3A4, donory oxidu dusnatého, jako jsou organické nitráty nebo organické dusitany a alfa blokátory.

    A. Pacienti, kteří v současné době dostávají léčbu nebo byli v posledních 3 měsících léčeni pro symptomy FSAD, farmakologickou (např. inhibitory PDE5 v jakékoli formě kromě Sildenafil Cream, 3,6 % nebo jiné experimentální terapie používané ke zvýšení reakce vzrušení) nebo nefarmakologickou léčbu (např. sexuální terapie), budou také vyloučeny.

26. Pacient má pozitivní nálezy z moči na drogy (např. amfetaminy, barbituráty, kokain, metadon a opiáty). Účast bude umožněna pacientům, kteří mají pozitivní test na amfetaminy, ale léčí se na ADHD na základě potvrzeného zákonného předpisu.
27. Pacient má pozitivní nálezy na pohlavně přenosné infekce (kapavka, trichomoniáza, chlamydie) a protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
28. Pacienti hlásí, že propuklo (puchýře, bradavice nebo vezikuly) v důsledku některé z následujících pohlavně přenosných chorob: genitální herpes nebo HPV kdykoli během posledních tří měsíců.
29. Pacient se účastnil jakékoli klinické výzkumné studie hodnotící jiný hodnocený lék nebo terapii během 30 dnů před návštěvou 1 (nebo 6 poločasů hodnocené látky, podle toho, co je delší) a souhlasí s tím, že se nebude účastnit další klinické výzkumné studie po dobu trvání návštěvy studie.
30. Pacient má jakékoli klinicky významné abnormální nálezy při vulvální-vaginálním vyšetření provedeném během fyzických a gynekologických vyšetření při návštěvě 1 (např. zlomeniny kůže na genitáliích, podráždění, dermatózy nebo léze).

31. Pacientka má v současnosti středně těžkou až těžkou aktuální vaginitidu, vaginální infekci včetně bakteriální vaginózy, kvasinkovou infekci nebo přítomnost kvasinek na základě amplifikace nukleové kyseliny (NAAT).

    1. Pokud má pacientka vaginální infekci nebo pozitivní test na kvasinky během screeningové návštěvy, může být léčena a screeningová návštěva přeplánována.
    2. Pokud se u pacientky po zařazení do studie rozvine vaginální infekce, studované léčivo bude pozastaveno a pacientka bude na infekci léčena. Pokud nelze infekci vyléčit do dvou týdnů, pacient bude ze studie vyřazen. Léčba vaginálních infekcí bude po zápisu povolena dvakrát. Pokud se u pacientky rozvine třetí vaginální infekce, bude ze studie vyřazena.

32. Pacient má zánět pánve nebo močových cest.

    1. Pokud má pacient během screeningové návštěvy infekci močových cest, může být léčen a screeningová návštěva přeplánována.
    2. Pokud se u pacienta po zařazení do studie rozvine infekce močových cest, studované léčivo bude pozastaveno a pacient bude na infekci léčen. Pokud nelze infekci vyléčit do dvou týdnů, pacient bude ze studie vyřazen. Léčba infekcí močových cest bude po zápisu povolena dvakrát. Pokud se u pacienta rozvine třetí infekce močových cest, bude ze studie vyřazen.
33. Pacient sám hlásí známou přecitlivělost nebo nežádoucí reakci na kteroukoli složku ve zkušebním produktu (IP).
34. Pacient je přímým rodinným příslušníkem, zaměstnancem místa studie nebo je v závislém vztahu se zaměstnancem místa studie nebo kýmkoli, kdo se podílí na provádění studie (např. manžel, rodič, dítě, sourozenec) nebo může souhlasit podle nátlak.