Psychologické intervence pro komplexní PTSD a schizofrenii-poruchu spektra: PICASSO Trial (PICASSO)

VÝCHODISKA A ODŮVODNĚNÍ STUDIA

Psychóza, charakterizovaná neobvyklými zážitky, jako jsou bludy a halucinace, je běžně spojována s diagnózou schizofrenie. Postihuje až 3 % populace a jedinci s tímto onemocněním často zažívají vysokou míru úzkosti, ztrátu schopnosti plánovat a pracovat a ztrátu mezilidských vztahů. Lidé s psychózou umírají o 15–20 let dříve než běžná populace, avšak stávající léčba psychózy má přinejlepším mírné účinky na symptomy a související úzkost. V důsledku toho mnoho tisíc lidí zůstává s vysoce znepokojujícími příznaky, které zůstávají odolné vůči současné léčbě.

Vystavení dětskému traumatu podstatně zvyšuje riziko rozvoje psychózy. Posttraumatická stresová porucha (PTSD) a psychóza se často vyskytují současně a PTSD je známým rizikovým faktorem pozdější psychózy. Strategie k léčbě PTSD u psychóz však měly omezený úspěch. To může být způsobeno tím, že psychóza se překrývá se složitějším stavem než je PTSD, konkrétně komplexní PTSD (CPTSD). CPTSD, nyní uznaná v 11. revizi Mezinárodní klasifikace nemocí Světové zdravotnické organizace (ICD-11), je definována jako PTSD (tj. rušivé myšlenky, vyhýbání se připomínkám traumatické paměti a hyperarousal) a souběžně se vyskytující symptomy afektové dysregulace (AD), negativního sebepojetí (NSC) a narušených vztahů (DR). Tyto symptomové domény, které se běžně označují jako poruchy sebeorganizace (DSO), jsou také vysoce rozšířené u psychóz a zdá se, že zprostředkovávají vztah mezi nepřízní v dětství a psychotickými symptomy. V nedávné pilotní studii (n=85) 41 % lidí s psychózou podpořilo symptomy CPTSD, což potvrzuje, že CPTSD a psychóza se velmi často vyskytují současně. Psychologická léčba, která redukuje symptomy CPTSD, tedy může představovat nový směr jak v konceptualizaci, tak v léčbě psychózy.

Ačkoli existují silné pozorovací důkazy, že traumatický stres může způsobit psychózu prostřednictvím symptomů CPTSD, tento vztah nebyl experimentálně testován. Kromě toho, i když existují psychologické intervence pro symptomy CPTSD, není známo, zda jsou účinné při snižování psychotických symptomů. Na základě zavedené účinné terapie komplexní traumatizace (trénink dovedností v afektivní a interpersonální regulaci; STAIR) vyšetřovatelé nedávno navrhli léčebný protokol pro CPTSD (Enhanced STAIR for CPTSD - ESTAIR se třemi moduly 6 sezení zaměřenými na jednotlivé shluky symptomů DSO CPTSD (AR, NSC a DR). Další fáze našeho výzkumu se zaměří na to, zda cílení na symptomy DSO u lidí s psychózou může zlepšit léčbu psychózy. Vyšetřovatelé prozkoumají proveditelnost provedení „deštníkové studie“, aby otestovali, zda symptomy CPTSD kauzálně souvisí s psychózou, a vyvinou účinnější psychologické intervence zaměřené na trauma pro psychózu. To zahrnuje souběžné provádění tří jednoduše zaslepených „intervenčních-kauzálních“ randomizovaných kontrolovaných studií (IC-RCT), z nichž každá testuje, zda individuální modul ESTAIR DSO (zabývající se buď AD, NSC nebo DR) způsobuje zlepšení psychotických symptomů. Doporučuje se k urychlení léčby psychotických symptomů, jako jsou bludy, souběžné provádění těchto sofistikovaných studií může přinést významná zjištění o 10–15 let dříve ve srovnání s prováděním každé studie samostatně. Pokud se podaří prokázat proveditelnost tohoto Umbrella testu, definovaného jako úspěšný nábor a udržení účastníků s psychózou, budou vyšetřovatelé hledat finanční prostředky na provedení definitivního testu.

CÍLE a VÝZKUMNÉ OTÁZKY

Cíl 1: Upravit stávající modulární intervenci CPTSD (ESTAIR) tak, aby ji bylo možné použít u lidí s psychózou (RQ 1)

Cíl 2: Otestovat proveditelnost, přijatelnost a bezpečnost modulární terapie CPSTD u lidí s psychózou (RQ 2,3)

Cíl 3: Otestovat míru náboru, kvalitu dat a zkušební postupy pro definitivní Umbrella (RQ 3,4)

Výzkumné otázky (RQ):

RQ 1: Lze účinnou intervenci CPTSD (ESTAIR) přizpůsobit a použít k pomoci jedincům s psychózou?

RQ 2: Jaký podíl způsobilých jedinců se účastní, zapojuje a dokončuje intervence v rámci Umbrella trialu?

RQ 3: Jaký podíl oprávněných osob se účastní, účastní se a dokončuje hodnocení výzkumu a jakou kvalitu dat a míru dokončení lze proto získat?

RQ 4: Jaká velikost vzorku je vyžadována pro definitivní zkoušku?

STUDOVAT DESIGN

Po konzultaci s NIHR EME byla tato studie navržena tak, aby zajistila, že výzkumníci mohou úspěšně nabírat a udržet účastníky ve větší studii charakterizované stejnými parametry návrhu (např. poměr alokace, slepé hodnocení, nabízené typy léčby a kontroly, více míst) . Navrhovaná randomizovaná pilotní studie je proto 20měsíční proveditelnosti/pilotní vícemístné jedno (hodnotící) slepé zastřešující studii psychologických intervencí k léčbě symptomů CPTSD u lidí s diagnostikovanou neafektivní psychózou (poruchy schizofrenního spektra). Byla navržena především pro zkoumání míry uchovávání dat po léčbě (8 týdnů) pro plánovaný primární výsledek (PANSS; psychotické symptomy) v budoucí definitivní studii. V této a budoucí studii budou účastníci náhodně přiděleni, aby dostali léčbu jako obvykle (TAU) plus psychologickou intervenci ke zlepšení (i) ovlivnění dysregulace (AD), (ii) negativního sebepojetí (NSC) nebo (iii) narušené vztahy (DR), nebo TAU samostatně prostřednictvím kontrolních podmínek.

Aby byl zajištěn nábor z velké skupiny účastníků z více míst, bude 50 % vzorku rekrutováno z hlavního místa (NHS Lothian) a 50 % z NHS Greater Glasgow a Clyde. Každá intervenční skupina bude porovnána se svou vlastní kontrolní skupinou (každá obdrží stejný standardizovaný postup), aby bylo zajištěno, že účastníci každé studie jsou ekvivalentní, pokud jde o jejich prezentační mechanismus.

Účastníci a prostředí: Dospělí (ve věku 18–65 let) s diagnostikovanou poruchou schizofrenního spektra a přítomností AD, NSC nebo DR (v důsledku vystavení traumatickým životním událostem) budou rekrutováni z lůžkových a ambulantních služeb pro duševní zdraví NHS ve dvou skotská místa; 50 % od NHS Lothian; 50 % od NHS Greater Glasgow a Clyde.

Alokace a randomizace: Účastníci budou náhodně rozděleni do jednoho z dvouramenných IC-RCT na základě toho, zda mají AD, NSC nebo DR (skóre ≥2 v každé doméně podle hodnocení ITQ). Účastníci s více mechanismy budou přiděleni náhodně. Všichni účastníci budou před zahájením léčebného sezení 1 randomizováni (1:1) buď k léčbě, nebo ke kontrole pomocí online randomizace Sealed Envelope.

Intervence a kontrola: Každý ze tří modulů ESTAIR DSO je konstrukčně ekvivalentní (6 sezení každé během 8 týdnů) a bude poskytnut stejným vyškoleným terapeutem. Každý z nich byl navržen tak, aby zmírnil příznaky specifického shluku symptomů CPTSD (AD, NSC nebo DR). Účastníci přidělení k intervenci obdrží jeden ze tří modulů o 6 sezeních po dobu 8 týdnů. V celé studii bude monitorováno, zda TAU zmírňuje výsledky pomocí vhodného nástroje (tj. Inventář služby příjmu klienta; CSRI).

Sběr dat a maskování: Údaje z klinického výzkumu budou shromážděny na začátku, po intervenci (8. týden) a při sledování (12. týden). RA budou maskovány do skupinové alokace, aby budoucím sponzorům ukázaly, že toho lze dosáhnout v Umbrella trialu. Úniky naslepo budou zaznamenány a minimalizovány pomocí dříve úspěšných strategií (např. samostatné kanceláře / deníky).

Analýza dat: Bude provedena slepá analýza výsledných dat podle plně předem registrovaného plánu. Proporce, průměry, SD, velikosti účinku a 95% CI pro všechny časové body budou popsány jak na základě striktního záměru léčby, tak na základě protokolu (≥50% účast na léčbě nebo kontrole). Chybějící data v důsledku opotřebení budou minimalizována udržováním až dvou telefonních kontaktů s účastníky mezi hodnoceními.

Kritéria progrese pro úplnou studii: zkoušející budou postupovat, pokud bude dosaženo cíle náboru a data PANSS po intervenci (8 týdnů) budou získána od ≥ 75 % randomizovaných (45).

Výzkumný tým a expertní poradní skupina

Tento projekt získá silnou podporu od: A) Expertní poradní skupiny: Bude zahrnovat odborníka se zkušenostmi se zájmem o výzkum traumatu a psychózy B) Zkušený multidisciplinární výzkumný tým: tým byl vybrán tak, aby zajistil, že bude zahrnovat klinické , akademické a metodologické zkušenosti a odborné znalosti ve všech relevantních oblastech nezbytných pro úspěšné dokončení projektu.

STUDIJNÍ POPULACE

POČET ÚČASTNÍKŮ Pokyny NIHR byly použity k výpočtu, že 60 účastníků (2 za měsíc na web po dobu 15 měsíců) nám umožní odhadnout míru opuštění (tj. neuchovávání dat) 15 %, v týdnu 8, v rámci 95% intervalu spolehlivosti +/- 10 %. Podíl lidí s poruchami schizofrenního spektra, kteří mají alespoň jeden z námi navrhovaných kauzálních mechanismů, se odhaduje přibližně na 40 %.

IDENTIFIKACE A NÁBOR ÚČASTNÍKŮ Stejně jako v předchozích studiích v oblasti psychózy umožní místní vedení RA navštívit klinické služby, aby prezentovaly studii, určily počáteční zájem a distribuovaly informační listy. Doporučující osoby budou vyžadovat souhlas potenciálních účastníků, aby je výzkumníci kontaktovali. Ti, kteří souhlasí, obdrží informační list pro účastníky a budou zodpovězeny všechny úvodní otázky. Po uplynutí minimální doby budou znovu kontaktováni. Ti, kteří souhlasí, budou posouzeni. Ti, kteří jsou způsobilí, vstoupí do zkušebního období.

Vlastní doporučení bude přijato. Ve službách NHS pro duševní zdraví bude umístěn plakát k propagaci studie. Pokud se jednotlivec sám odkáže, bude zahrnut pouze v případě, že bude souhlasit s tím, aby vyšetřovatelé kontaktovali odborníka v oblasti duševního zdraví zapojeného do jeho péče, aby získali informace pro účely posouzení rizik a zajistili, že účast není nějakým způsobem kontraindikována.

SOUHLASÍCÍ ÚČASTNÍCI Zahrnou se pouze dospělí, kteří mají schopnost souhlasit s výzkumem. S potenciálními účastníky, kteří vstoupí do studie prostřednictvím náboru doporučujícího lékaře, s nimi jejich klinik probere studii, odpoví na jakékoli otázky, poskytne jim informační list a požádá o jejich ústní souhlas s předáním svých údajů výzkumnému týmu a umožní jim k dokončení počátečního posouzení rizik. Vyškolený a kontrolovaný výzkumný asistent (RA) poté kontaktuje lékaře, aby shromáždil kontaktní údaje pro potenciální účastníky a dokončil hodnocení rizik. RA poté přímo kontaktuje potenciální účastníky, aby dále prodiskutovali studii a odpověděli na případné dotazy.

Pro potenciální účastníky, kteří vstupují do studie prostřednictvím vlastního doporučení, získá RA jejich výslovný ústní souhlas s tím, že kontaktuje svého klíčového pracovníka/koordinátora péče, aby zjistil, zda splňují kritéria pro zařazení do studie, a dokončil počáteční hodnocení rizik. RA se také zeptá týmu klinické péče, zda má nějaké obavy ohledně schopnosti potenciálního účastníka souhlasit s účastí na výzkumu. Pokud účastníci splní kritéria pro zařazení do studie a budou i nadále projevovat zájem o účast, RA je bude kontaktovat, aby si domluvili schůzku. Všichni potenciální účastníci budou mít na zvážení informačního listu, než budou kontaktováni RA, minimálně 48 hodin. Informační list podrobně uvede, co mají účastníci dělat, jak budou jejich informace použity a možná rizika a přínosy účasti ve studii.

ODSTOUPENÍ ÚČASTNÍKA Účastníci mohou kdykoli odstoupit ze studie bez udání důvodu a aniž by byla dotčena jejich zákonná práva nebo obvyklá péče. Vyšetřovatelé mohou také účastníky stáhnout, pokud považují jejich pokračování za škodlivé.

Všichni účastníci budou požádáni o předběžný souhlas se zachováním jejich stávajících údajů, pokud by následně odstoupili kvůli ztrátě kontaktu nebo ztrátě schopnosti souhlasit s výzkumem, pokud nás jinak neinformovali, že si přejí, aby jejich údaje byly odstraněny.

Viz níže uvedené informace týkající se závažných nežádoucích příhod.

POZASTAVENÍ NEBO UKONČENÍ STUDIE Výzkum by byl zastaven v případě několika závažných nežádoucích účinků, které lze přičíst účasti v PICASSO. Všechny SAE budou předány nezávislému výboru pro monitorování a etiku dat (DMEC) k posouzení, který bude odpovědný za poradenství hlavnímu zkoušejícímu a sponzorovi ohledně toho, zda je lze přičíst účasti ve studii, stanovení prahu pro přerušení a vydávání doporučení pozastavit nebo přerušit. Po zohlednění doporučení od DMEC a konzultaci s hlavním zkoušejícím učiní Etický výbor sponzora a výzkumu (REC) konečné rozhodnutí, zda bude studie pokračovat či nikoli. Další podrobnosti naleznete v části 9.

NEŽÁDOUCÍ UDÁLOSTI

ÚČASTNÍCI Intervence byly dříve použity u lidí s CPTSD, včetně randomizovaných kontrolovaných studií a nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky. Vyšetřovatelé si však přejí zlepšit zaznamenávání a hlášení nežádoucích účinků psychologických intervencí, a proto vyvinuli robustní protokol pro hodnocení a řízení jakéhokoli takového rizika, který bude dokončen na konci léčby a při sledování RA maskovanými léčebný stav. Za použití přístupu upraveného ze studie DEC:IDES budou závažné nežádoucí příhody definovány jako (i) sebevražda; (ii) pokus o sebevraždu; (iii) sebevražedná krize bez pokusu; (iv) těžká exacerbace symptomů (hodnocení ≥6 na pacientem nebo výzkumníkem hodnocená klinická globální škála dojmu (CGI) a škála zlepšení CGI). Nezávažné nežádoucí příhody budou definovány jako skóre ≥ 3 (souhlas „docela hodně“ nebo „hodně“) u jakékoli relevantní položky (např. subjektivně se zhoršující duševní stav, zvýšené stigma, zvýšené užívání léků, zvýšený konflikt) na pacientem hodnocený 27položkový dotazník nežádoucích účinků.

Tento protokol, s výjimkou Dotazníku nežádoucích účinků (který je navržen tak, aby se vyplňoval po léčbě), vyplní také kliničtí lékaři během intervence (tj. každé sezení), aby dokončili hodnocení závažných nežádoucích účinků. Bude to primárně pro klinické účely, i když skóre bude také oznámeno DMEC, sponzorovi a v závěrečném dokumentu.

Jak je uvedeno výše, DMEC posoudí každou vážnou nežádoucí příhodu (SAE) a poskytne nezávislé posouzení sponzorovi (Edinburgh Napier University), zda je pravděpodobné, že to lze přičíst účasti dané osoby v PICASSO. Sponzor učiní konečné rozhodnutí o tom, zda SAE bylo možné přičíst účasti, a zda je tedy nutné jej nahlásit NHS REC.

Výzkum by byl zastaven v případě řady SAE, které lze přičíst účasti v PICASSO. Všechny SAE budou předány nezávislému DMEC k přezkoumání, který by měl odpovědnost za poradenství hlavnímu zkoušejícímu a sponzorovi ohledně toho, zda je lze přičíst účasti ve studii, stanovení prahu pro přerušení a vydání doporučení k pozastavení nebo ukončení. Po zohlednění doporučení od DMEC a konzultaci s hlavním zkoušejícím učiní sponzor a REC konečné rozhodnutí, zda bude studie pokračovat nebo ne. Další podrobnosti naleznete v části 9.