Studie fáze 1b/2 s ipilimumabem, nivolumabem a ciforadenantem (antagonista adenosinového A2a receptoru) u pokročilého renálního karcinomu první linie.

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí pro zařazení do studie:

1. Ochota a schopnost poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let
3. Potvrzená diagnóza jasnobuněčného RCC
4. Metastatický karcinom ledviny stadia IV podle American Joint Committee on Cancer
5. Žádná předchozí systémová léčba pokročilého RCC
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (příloha 2)

7. Alespoň jedna měřitelná léze, jak je definováno v RECIST 1.1

   • Nádorová léze nacházející se v dříve ozářené oblasti je považována za měřitelnou/cílovou lézi pouze v případě, že byla v lézi dokumentována následná progrese onemocnění.

8. Předložil archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo řezu nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Formalinem fixované tkáňové bloky zalité v parafinu jsou preferovány před sklíčky. Nově získané biopsie jsou preferovány před archivovanou tkání, ale nejsou nutné. Podrobnosti týkající se podání nádorové tkáně lze nalézt v příručce laboratorních postupů
9. Ochotný a schopný podstoupit skenování kostí a mozku na začátku a pokračovat v provádění skenů, pokud jsou pozitivní při screeningu.

10. Přiměřená funkce orgánů během 21 dnů před první dávkou protokolem indikované léčby, včetně:

    • Bílé krvinky (WBC) ≥ 2 000 /µL
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/µL
    • Krevní destičky ≥ 100 000/µL
    • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/den bez nutnosti transfuze v předchozích 4 týdnech
    • Sérový kreatinin ≤ 2násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce, Příloha 3)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN
11. Ženy nesmí kojit během užívání studovaného léku a po dobu až pěti měsíců po poslední dávce studovaného léku

12. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 24 hodin před podáním první dávky protokolem indikované léčby

    • „Ženy v plodném věku“ (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarché, která neprošla chirurgickou sterilizací (hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií) nebo není postmenopauzální.
    • Menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin.
    • Pokud je pro účely hodnocení plodnosti zvažován stav menopauzy, ženy ve věku < 62 let musí mít zdokumentovanou hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v laboratorním referenčním rozmezí pro postmenopauzální ženy, aby mohly být považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku.
13. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s tím, že budou dodržovat pokyny pro přijatelnou antikoncepci Příloha 4 od okamžiku podepsání souhlasu a po dobu 23 týdnů po jejich poslední dávce léčby indikované protokolem.
14. Muži bez azoospermie, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro přijatelnou antikoncepci (Příloha 4), od okamžiku podepsání souhlasu a po dobu 31 týdnů po jejich poslední dávce léčby indikované protokolem.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeni:

1. Předchozí systémová léčba včetně neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie < 6 měsíců od zahájení protokolu není povolena, včetně inhibitoru imunitního kontrolního bodu nebo TKI

2. ≤ 28 dní před první dávkou protokolem indikované léčby:

   • Velký chirurgický zákrok vyžadující celkovou anestezii
   • Podezření nebo potvrzená infekce SARS-CoV-2

3. ≤ 14 dní před první dávkou protokolem indikované léčby:

   • Radiochirurgie nebo radioterapie
   • Malá operace. (Poznámka: Umístění zařízení pro cévní vstup se nepovažuje za menší nebo větší chirurgický zákrok)
   • Aktivní infekce vyžadující infuzní léčbu
4. Známé nebo suspektní klinicky významné aktivní krvácení včetně aktivní hemoptýzy
5. Neschopnost polykat perorální léky; nebo přítomnost špatně kontrolované gastrointestinální poruchy, která by mohla významně ovlivnit absorpci perorálně podávaného studovaného léku - např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, chronický průjem (definovaný jako > 4 řídká stolice denně), malabsorpce nebo obstrukce střev
6. Metastázy centrálního nervového systému (CNS), pokud nejsou asymptomatické a stabilní se zobrazením hlavy pomocí MRI, pokud to není pro pacienta kontraindikováno, v takovém případě je CT přijatelné a nevykazuje žádnou změnu stavu onemocnění CNS po dobu nejméně dvou (2) týdnů před zahájením protokolu- indikovanou léčbu

7. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalent denně) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před zahájením léčby indikované protokolem

   • Při absenci aktivního autoimunitního onemocnění: Subjektům je povoleno používat kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí (např. topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační) ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu denně; a fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu denně (např. hormonální substituční léčba potřebná u pacientů s hypofyzitidou)

8. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění

   • Subjekty s diabetes mellitus I. typu; hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituci; kožní poruchy, jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie nevyžadující systémovou léčbu; nebo je povoleno se zapsat stavy, u kterých zkoušející neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče

9. Známý psychiatrický stav, sociální okolnost nebo jiný zdravotní stav, který zkoušející přiměřeně usoudil, že nepřijatelně zvyšují riziko účasti ve studii; nebo zakázat porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu nebo předpokládané dodržování a interpretaci plánovaných návštěv, léčebného plánu, laboratorních testů a dalších požadavků studie