Studio di fase 1b/2 di ipilimumab, nivolumab e ciforadenant (antagonista del recettore dell'adenosina A2a) nel carcinoma renale avanzato di prima linea.

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei per l'arruolamento nello studio:

1. Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto firmato e datato
2. Maschio o femmina ≥ 18 anni di età
3. Diagnosi confermata di RCC a cellule chiare
4. Carcinoma a cellule renali metastatico in stadio IV secondo l'American Joint Committee on Cancer
5. Nessuna precedente terapia sistemica per RCC avanzato
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (Appendice 2)

7. Almeno una lesione misurabile come definita da RECIST 1.1

   • Una lesione tumorale situata in un'area precedentemente irradiata è considerata una lesione misurabile/target solo se nella lesione è stata documentata la successiva progressione della malattia

8. Ha presentato un campione di tessuto tumorale archiviato o un nucleo appena ottenuto o una biopsia incisionale di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto inclusi in parrafina fissati in formalina sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato ma non necessarie. I dettagli relativi alla presentazione del tessuto tumorale sono disponibili nel Manuale delle procedure di laboratorio
9. Disponibilità e capacità di sottoporsi a scansioni ossee e cerebrali al basale e continuare a sottoporsi a scansioni se positive allo screening.

10. Adeguata funzionalità degli organi entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo, tra cui:

    • Globuli bianchi (WBC) ≥ 2.000 /µL
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/µL
    • Piastrine ≥ 100.000/µL
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 9,0 g/d senza necessità di trasfusione nelle 4 settimane precedenti
    • Creatinina sierica ≤ 2 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault, Appendice 3)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (tranne i soggetti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
11. Le donne non devono allattare durante l'assunzione del farmaco in studio e fino a cinque mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

12. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento indicato dal protocollo

    • "Donne in età fertile" (WOCBP) è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o non è in postmenopausa
    • La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna di età superiore ai 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche
    • Se lo stato menopausale è considerato ai fini della valutazione del potenziale fertile, le donne < 62 anni di età devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) documentato all'interno dell'intervallo di riferimento di laboratorio per le donne in postmenopausa, al fine di essere considerate in postmenopausa e non potenzialmente fertili
13. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per una contraccezione accettabile Appendice 4 dal momento della firma del consenso e per 23 settimane dopo l'ultima dose di trattamento indicato dal protocollo
14. Gli uomini non azoospermici che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per una contraccezione accettabile (Appendice 4), dal momento della firma del consenso e per 31 settimane dopo l'ultima dose del trattamento indicato dal protocollo

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Non è consentito un precedente trattamento sistemico inclusa la terapia neoadiuvante o adiuvante <6 mesi dall'inizio del protocollo, incluso un inibitore del checkpoint immunitario o TKI

2. ≤ 28 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:

   • Chirurgia maggiore che richiede anestesia generale
   • Infezione sospetta o confermata da SARS-CoV-2

3. ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:

   • Radiochirurgia o radioterapia
   • Chirurgia minore. (Nota: il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare non è considerato intervento chirurgico minore o maggiore)
   • Infezione attiva che richiede trattamento infusionale
4. Sanguinamento attivo clinicamente significativo noto o sospetto, inclusa emottisi attiva
5. Incapacità di deglutire farmaci per via orale; o la presenza di un disturbo gastrointestinale scarsamente controllato che potrebbe influenzare significativamente l'assorbimento del farmaco orale in studio - ad es. Morbo di Crohn, colite ulcerosa, diarrea cronica (definita come > 4 feci molli al giorno), malassorbimento o ostruzione intestinale
6. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non siano asintomatiche e stabili con imaging della testa mediante risonanza magnetica a meno che non siano controindicate per il paziente, nel qual caso la TC è accettabile e non mostra alcun cambiamento nello stato della malattia del SNC per almeno due (2) settimane prima dell'inizio del protocollo- trattamento indicato

7. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/die di prednisone o equivalente giornaliero) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento indicato dal protocollo

   • In assenza di malattia autoimmune attiva: ai soggetti è consentito l'uso di corticosteroidi con assorbimento sistemico minimo (ad es. topico, oculare, intrarticolare, intranasale e per inalazione) ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente al giorno; e dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi sistemici ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente giornaliero (ad es. terapia ormonale sostitutiva necessaria nei pazienti con ipofisite)

8. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta

   • Soggetti con diabete mellito di tipo I; ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale; disturbi della pelle come vitiligine, psoriasi o alopecia che non richiedono un trattamento sistemico; o le condizioni che lo sperimentatore non si aspettava si ripresentassero in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzate all'arruolamento

9. Condizione psichiatrica nota, circostanza sociale o altra condizione medica ragionevolmente giudicata dallo sperimentatore per aumentare in modo inaccettabile il rischio di partecipazione allo studio; o per vietare la comprensione o la prestazione del consenso informato o la conformità anticipata e l'interpretazione delle visite programmate, del programma di trattamento, dei test di laboratorio e di altri requisiti dello studio