Konsolidační terapie mosunetuzumabem po autoSCT u r/r Agresivního B buněčného lymfomu

Kritéria zahrnutí pro úvodní screening (před autoSCT):

• Diagnóza relabujícího nebo refrakterního CD20+ difuzního velkého, vysokého stupně nebo transformovaného B buněčného lymfomu nebo folikulárního lymfomu stupně 3B.
• Plánování podstoupit autologní transplantaci kmenových buněk po multiagentní záchranné chemoimunoterapii.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Adekvátní hematologická funkce (pokud není zkoušejícím přisuzována základnímu lymfomu; viz níže), definovaná takto:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL bez použití G-CSF za posledních 7 dní
  • Krevní destičky ≥ 75 000/mcL bez použití TPO mimetika za posledních 7 dní
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl bez transfuze červených krvinek za posledních 7 dní

• Pacienti s rozsáhlým postižením kostní dřeně lymfomem a/nebo cytopeniemi souvisejícími s onemocněním (např. imunitní trombocytopenie) mohou být zařazeni, pokud jsou splněna následující kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 500/mcL a bez použití G-CSF v posledních 7 dnech
  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mcL bez transfuze v posledních 14 dnech a bez použití TPO mimetika v posledních 7 dnech
  • Žádná transfuze červených krvinek v posledních 7 dnech

• Normální laboratorní hodnoty:

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x IULN (nebo ≤ 3 x IULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN
  • Naměřená nebo odhadnutá clearance kreatininu ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault
• Účinky mosunetuzumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie, po dobu trvání studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu. Konkrétně ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu podle potřeby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu s partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení pro úvodní screening (před autoSCT):

• Lymfom rezistentní vůči chemoterapii (stabilní nebo progresivní onemocnění) při hodnocení odpovědi před autoSCT na záchrannou terapii.
• Známá anamnéza imunitně souvisejících nežádoucích účinků souvisejících s léčbou stupně 3+ souvisejících s předchozími imunoterapeutickými látkami.
• Známá anamnéza syndromu aktivace makrofágů (MAS) nebo hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH).
• Současná nebo nedávná anamnéza (během posledních 6 měsíců) klinicky relevantního onemocnění nebo patologie CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk.
• Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
• Závažná alergická nebo anafylaktická reakce na humanizované, chimérické nebo myší monoklonální protilátky (mAb) v anamnéze.
• Známá přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách CHO nebo na kteroukoli složku mosunetuzumabu, včetně mannitolu.
• Multiformní erytém v anamnéze, vyrážka stupně ≥ 3 nebo tvorba puchýřů po předchozí léčbě imunomodulačními deriváty.
• Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (EBV).
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy.
• Aktivní infekce hepatitidy B: Pacienti, kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a mají pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B (Anti-HBc), musí být negativní na polymerázovou řetězovou reakci (PCR) viru hepatitidy B (HBV), aby byli způsobilí k účasti ve studii .
• Aktivní infekce hepatitidy C: Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), musí být negativní na HCV pomocí PCR, aby byli způsobilí k účasti ve studii.
• Známá anamnéza pozitivního stavu viru lidské imunodeficience (HIV).
• Anamnéza progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

• Jiná malignita, která by mohla ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, s výjimkou následujících:

  • Kterákoli z následujících malignit, které byly dříve kurativním způsobem léčeny: karcinom in situ děložního čípku, duktální karcinom prsu s dobrou prognózou in situ, bazální nebo spinocelulární karcinom kůže.
  • Melanom stadia I, lokalizovaný karcinom prostaty nízkého stupně v časném stadiu nebo jakákoli jiná dříve léčená malignita, která byla v remisi bez léčby ≥ 2 roky před zařazením.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu.

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení na: myokarditida, pneumonitida, myasthenia gravis, myositida, autoimunitní hepatitida, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombóza spojená s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillanův syndrom Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida:

  • Pacienti se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním s intervalem bez léčby od imunosupresivní terapie po dobu 12 měsíců mohou být způsobilí k zařazení, pokud to zkoušející posoudí jako bezpečné.
  • Vhodné jsou pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu substituce štítné žlázy.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Vhodné mohou být pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury nebo autoimunitní hemolytické anémie související s onemocněním.
• Důkazy o jakémkoli významném, nekontrolovaném průvodním onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně, ale bez omezení na, významného kardiovaskulárního onemocnění (např. srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris) nebo významné plicní onemocnění (jako je obstrukční plicní nemoc nebo bronchospasmus v anamnéze).
• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie: Ženy ve fertilním věku musí mít jeden negativní výsledek těhotenského testu v séru (minimální citlivost, 25 mIU/ml) do sedmi dnů od zařazení.

Kritéria vyloučení pro opětovné testování (po autoSCT):

V době rescreeningu musí pacient nadále splňovat výše uvedená kritéria. Navíc, pokud je splněno kterékoli z dalších kritérií níže, pacient bude považován za nezpůsobilého a nebude se moci zúčastnit studie.

• Klinický důkaz progresivního lymfomu.
• Klinicky významná toxicita (jiná než alopecie) z předchozí léčby, která neustoupila na stupeň ≤ 1 na NCI CTCAE v 5,0 před 1. dnem cyklu 1.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky, včetně, ale bez omezení, prednisonu (>20 mg), azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a protinádorových nekrotických faktorů během 2 týdnů před 1. dnem cyklu 1. Poznámka: Použití inhalačních kortikosteroidů, mineralokortikoidy pro léčbu ortostatické hypotenze a jednorázová dávka dexametazonu pro nevolnost nebo B symptomy je povolena.
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová nebo jiná infekce nebo jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky během 1 týdne ode dne 1 cyklu 1.
• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována. Pacienti nesmí dostávat živé, oslabené vakcíny (např. FluMist®) během léčby studiem nebo po poslední dávce, dokud se B-buňky neobnoví do normálního rozmezí.
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnózu během 28 dnů před 1. dnem cyklu 1. Den 1 nebo očekávání velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovu bezpečnou účast ve studii a dokončení studie, nebo které by mohly ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků.