Bezpečnost/tolerabilita, PK a účinnost injekce IMB071703 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolná účast na této klinické studii a podepsání písemného informovaného souhlasu a schopnost dodržovat klinické návštěvy a postupy související se studií.
2. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let při podpisu formuláře informovaného souhlasu.
3. Očekávaná doba přežití nejméně 3 měsíce (podle posouzení zkoušejícího)
4. Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými maligními solidními nádory, tj. recidivujícími nebo metastazujícími pokročilými solidními nádory, u kterých selhala standardní terapie nebo kteří nejsou v této fázi vhodní pro standardní terapii.
5. Subjekty jsou schopny poskytnout vzorky nádorové tkáně (archivovanou nádorovou tkáň maximálně do jednoho roku nebo čerstvé vzorky aspirace jádrovou jehlou).
6. Podle kritérií RECIST V1.1 (fáze eskalace dávky) alespoň jedna hodnotitelná nádorová léze; (fáze expanze dávky) alespoň jedna měřitelná nádorová léze (nádorové léze lokalizované v oblasti dříve radioterapie nebo jiné lokalizované oblasti regionální léčby se obecně nepovažují za měřitelné, pokud léze jasně neprogredovala nebo nepřetrvává po třech měsících radioterapie).
7. Od pacientů se vyžaduje, aby měli injekční léze, které odpovídají aktuální dávce podávané v dávkové hladině. Preferují se povrchové léze a hluboké léze, které lze podat injekčně pod vedením ultrazvuku/CT [injekční léze nemohly být dříve léčeny radioterapií nebo jinými intratumorálními injekcemi a léze s vysokým rizikem krvácení (např. přilehlé k velkým krevním cévám), přítomnost velkých krevních cév v nádoru nebo cévním obalu) by neměly být považovány za injekční léze].
8. Skóre fyzické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
9. Rezerva kostní dřeně a funkce orgánů musí splňovat následující požadavky (žádná krevní transfuze a žádná podpůrná léčba krevními složkami nebo cytokiny kolonií granulocytů během 14 dnů před první léčbou).

Kritéria vyloučení:

Subjekty s některou z následujících podmínek nejsou způsobilé pro tuto studii:

1. Dostali nebo dostávají jakoukoli anti-CD40 a/nebo CD137 terapii.
2. Subjekty, které dostaly nebo plánují podstoupit alogenní transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk/transplantaci kostní dřeně.
3. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním
4. Použité živé atenuované vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
5. Podstoupil imunoterapii a prodělal irAE ≥ 3. stupně nebo imunitně podmíněnou myokarditidu ≥ 2. stupně.
6. Použité imunomodulační léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, včetně, ale bez omezení, thymosinu, interleukinu-2, interferonu atd.
7. Přijaté systémové kortikosteroidy (prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobného léku) nebo jiná imunosupresiva během 14 dnů před první dávkou studovaného léku (kromě následujících: topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy jsou povoleny krátkodobé užívání kortikosteroidů k ​​profylaxi, např. k prevenci alergie na kontrastní látku).
8. Přijatá protinádorová terapie, jako je systémová chemoterapie, radioterapie, cílená terapie, endokrinní terapie, biologická terapie a imunoterapie během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku, s výjimkou následujících položek: nitrosomočovina nebo mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku; perorální fluoropyrimidiny, léky cílené na malé molekuly a tradiční čínské léky s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první dávkou studovaného léku; lokální paliativní radioterapie během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku;
9. Během 4 týdnů před první dávkou hodnoceného léku dostával další neprodejné studované léky nebo léčbu.
10. Podstoupil velký chirurgický zákrok na orgánu (s výjimkou léčby diagnostickou biopsií jehlou) nebo významné trauma během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo potřeba elektivního chirurgického zákroku během studie.
11. Závažné rány/vředy/zlomeniny, které nelze zhojit do 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
12. Nežádoucí účinky způsobené předchozí protinádorovou terapií se před podáním nezhoršily na stupeň CTCAE 5,0 ≤ 1 (s výjimkou toxicity, která je podle zkoušejícího bez bezpečnostního rizika, jako je alopecie, periferní neurotoxicita 2. stupně a stabilní hypotyreóza s hormonální substituční terapie).
13. Metastázy do centrálního nervového systému nebo metastázy do mozkových blan.
14. Anamnéza jiné malignity do 5 let od zařazení (kromě následujících neoplastických onemocnění: adekvátně léčený papilární karcinom štítné žlázy, karcinom děložního čípku in situ, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže nebo duktální karcinom prsu in situ léčený radikální operací).
15. Aktivní infekce vyžadující systémovou intravenózní antiinfekční léčbu nebo horečka neznámého původu přesahující 38℃ při zařazení.
16. Přijímání terapeutických dávek antikoagulancií (kromě profylaktické antikoagulace) nebo anamnéza krvácení ≥ 3. stupně během 3 měsíců.

17. Předměty splňují některou z následujících podmínek:

    • HIV infekce (pozitivní HIV protilátky)
    • Aktivní infekce HBV (HBV DNA > 500 kopií/ml nebo 100 IU/ml)
    • Aktivní infekce HCV (pozitivní HCV protilátky, HCV-RNA pozitivní)
    • Infekce Treponema Pallidum (TP-Ab pozitivní)
    • Subjekty se známou aktivní tuberkulózou (TB)

18. Závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, mimo jiné včetně:

    • Subjekty se závažnými abnormalitami srdečního rytmu nebo vedení, jako je ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blok II-III stupně.
    • Podle kritérií New York Heart Association (NYHA) pacienti se stupněm II-IV srdeční insuficience.
    • Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší během 6 měsíců před první dávkou.
    • Klinicky nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak > 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mmHg navzdory optimální antihypertenzní léčbě).
    • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc intervalu nebo arytmie, jako je srdeční selhání, neopravitelná hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, vyžadují použití jakékoli souběžné medikace, o které je známo, že prodlužuje QT interval.
19. Klinicky nekontrolovaná tekutina třetího prostoru
20. Známá uveitida a retinopatie ≥ 2. stupně.
21. Subjekty, o kterých je známo, že jsou alergičtí na injekci IMB071703 nebo její pomocné látky
22. Subjekty se známým, zdokumentovaným nebo podezřelým zneužíváním drog
23. Těhotné nebo kojící ženy
24. Subjekty, které mají podle názoru zkoušejícího psychiatrické poruchy, špatnou komplianci, neschopnost tolerovat odběry žilní krve, v anamnéze jiná závažná systémová onemocnění nebo jiné důvody, které by je činily nevhodnými pro účast v této klinické studii.