Léčba dětského Ewingova sarkomu orientovaná na stratifikaci rizika: prospektivní multicentrická kohortová studie

Kritéria pro zařazení:

• věk ≤ 18 let, bez omezení pohlaví;
• ECOG (stav výkonu, PS) je 0–1 skóre;
• Očekávaná doba přežití není kratší než 12 týdnů;
• Funkce srdce: A) Ultrazvuková detekce COLOR srdce LVEF≥ 50 %; B) EKG nenaznačuje žádnou ischemii myokardu; C) Před zařazením do studie žádná arytmie v anamnéze vyžadující lékovou intervenci;
• Pacienti, kteří splňují klinická diagnostická kritéria a je u nich diagnostikován dětský Ewingův sarkom;
• Pacienti, u kterých došlo k progresi, relapsu nebo refrakterní léčbě po léčbě první linie (nedosáhli úplné nebo částečné odpovědi po nedávné léčbě);
• Měřitelné léze (podle standardů RECIST 1.1, CT sken délka nádorových lézí ≥10 mm, CT sken krátký průměr lézí lymfatických uzlin ≥15 mm, měřitelné léze nebyly podrobeny radioterapii, zmrazení a jiné lokální léčbě);
• Pacient se musí plně zotavit z akutních toxických účinků všech předchozích protinádorových chemoterapií: A) Myelosupresivní chemoterapie: alespoň 21 dní po poslední myelosupresivní chemoterapii (42 dní, pokud byla předtím použita nitrosomočovina);B) Experimentální lék nebo protinádorová léčba jiná než chemoterapie : není k dispozici během prvních 28 dnů od plánovaného zahájení AI nebo VIT. Musí být stanoveno úplné uzdravení z klinicky významné toxicity terapie;C) Hematopoetický růstový faktor: nejméně 14 dnů po posledním podání dlouhodobě působícího růstového faktoru nebo 3 dny po posledním podání krátkodobě působícího růstového faktoru;D) Imunoterapie : alespoň 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie (kromě steroidů), jako jsou inhibitory kontrolních bodů imunity a vakcíny proti nádorům; E) Rentgenová terapie (XRT): alespoň 14 dní po lokální paliativní XRT (malá ústa); U jiného podstatného ozáření kostní dřeně (BM) musí být dokončeno po dobu nejméně 42 dnů; F) Infuze kmenových buněk bez celkového ozáření těla (TBI): neexistuje žádný důkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli a transplantace nebo infuze kmenových buněk musí být dokončena alespoň 56 dní po infuzi;
• Laboratorní testy během screeningu by měly splňovat následující podmínky: A) Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l (při invazi kostní dřeně ANC≥1,0×109/l); B) Počet krevních destiček (PLT) > 75 x 109/l (PLT > 50 x 109/l pro invazi kostní dřeně); C) Bilirubin (součet kombinovaných + nekombinovaných) ≤ 2,5× horní hranice normální hodnoty (ULN) (odpovídající věku), do skupiny lze zařadit pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem dle úsudku zkoušejícího; D) Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≥30 ml/min/1,73 m2 nebo sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN (vypočteno podle standardního Cockcroft-Gaultova vzorce); E) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN (5násobek ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Schopnost dodržovat ambulantní léčbu, laboratorní sledování a nezbytné klinické návštěvy během období studie;
• Rodič/opatrovník dítěte nebo dospívajícího subjektu je schopen porozumět, odsouhlasit a podepsat informovaný souhlas (ICF) studie a příslušný formulář souhlasu dítěte před zahájením jakýchkoli postupů souvisejících s programem; Subjekt je schopen vyjádřit souhlas se souhlasem rodičů/zákonných zástupců (pokud je to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• Kritéria vyloučení

  • Pacienti, kteří mají symptomatické mozkové metastázy s výjimkou těch, kteří dokončili terapii 21 dní před zařazením a měli stabilní onemocnění související s mozkovými metastázami potvrzenými cerebrálním CT nebo MRI nebo radiografií;
  • Předchozí nebo souběžný klinický význam aktivních kardiovaskulárních onemocnění, včetně vrozené srdeční choroby nebo perikardiálního onemocnění, srdečního selhání v anamnéze, infarktu myokardu, ischemické choroby srdeční, onemocnění srdečních chlopní, kardiomyopatie, arytmií (včetně přetrvávající fibrilace síní, kompletní blokády levého raménka, časté ventrikulární předčasný nástup); Nebo prodloužený QT interval (QTc) po aktuální korigované srdeční frekvenci > 480 ms; Pacienti se stupněm III ~ IV srdeční insuficience podle klasifikace srdeční funkce New York Heart Association (NYHA) (věk > 3 roky) nebo standardní srdeční funkce kojenců (věk ≤ 3 roky), nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % jak ukazuje barevná dopplerovská echokardiografie;
  • Pacienti s anamnézou plicního intersticiálního onemocnění nebo souběžným plicním intersticiálním onemocněním;
  • Abnormální koagulační funkce (INR>1,5 nebo protrombinový čas (PT)>ULN+4 sekundy nebo APTT>1,5 ULN), s tendencí ke krvácení nebo podstupující trombolytickou nebo antikoagulační léčbu;
  • Závažná chronická kožní onemocnění v minulosti;
  • Předchozí alergické astma nebo závažné alergické onemocnění;
  • Špatně kontrolovaná hypertenze a diabetes;
  • mít v anamnéze jiné nádory;
  • HIV nebo syfilis infikovaní pacienti;
  • Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci orgánů;
  • Nekontrolovaná a aktivní systémová bakteriální, virová nebo plísňová infekce;
  • Kontraindikace užívání velkých dávek hormonů, jako je nekontrolovaná hyperglykémie, žaludeční vředy nebo duševní choroby;
  • Máte v anamnéze závažné neurologické nebo psychiatrické poruchy, včetně epilepsie nebo autismu.