Fáze I klinické studie hodnotící bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetické charakteristiky a předběžnou účinnost injekce SXRN u pacientů s kachexií spojenou s nádorovým onemocněním

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

• 1. Muž nebo žena ve věku 18 až 75 let (včetně) v době podepsání informovaného souhlasu (ICF);
• 2. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými solidními tumory s alespoň jedním měřitelným nebo hodnotitelným ložiskem podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1;

• 3. Diagnóza kachexie při nádorovém onemocnění na základě Směrnic pro diagnostiku a léčbu syndromu kachexie při nádorovém onemocnění z roku 2025 a s ohledem na charakteristiky čínské populace, tj. splnění následujících kritérií (buď ① + ② nebo ① + ③):

  ① Neúmyslný úbytek hmotnosti >5 % během posledních 6 měsíců; nebo >2 % úbytek hmotnosti, pokud BMI <18,5 kg/m²; nebo >2 % úbytek hmotnosti při snížené svalové hmotě;

  ② Anorexie (VAS skóre ≤70 nebo FAACT-A/CS skóre ≤37);

  ③ CRP >5 mg/l;

• 4. (pouze fáze Ia) Onkologičtí pacienti, u kterých selhala nebo kteří netolerují (zažili lékově podmíněnou ≥4. stupně hematologickou toxicitu nebo ≥3. stupně nehematologickou toxicitu) předchozí standardní terapii, nebo nemají účinné konvenční léčebné možnosti;
• 5. (pouze fáze Ib) Pacienti vyžadující standardní léčbu protinádorovými léky dle směrnic CSCO pro pokročilý karcinom pankreatu, nemalobuněčný karcinom plic, kolorektální karcinom nebo jiné způsobilé solidní tumory;
• 6. Stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2;
• 7. Předpokládaná délka života ≥12 týdnů.
• 8. Laboratorní výsledky a funkce orgánů hodnocené do 7 dnů před prvním podáním musí splňovat následující kritéria:
• Krevní obraz: 1) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l; 2) Počet krevních destiček (PLT) ≥75×10^9/l; 3) Hemoglobin (Hb) ≥80 g/l.

Poznámka: výše uvedená kritéria musí být stále splněna do 14 dnů před počáteční infuzí, a to bez nutnosti krevní transfuze nebo za použití podpůrné léčby včetně granulocytového kolonie-stimulujícího faktoru (G-CSF), trombopoetinu (TPO), interleukinu-11 (IL-11) a erytropoetinu (EPO) atd.

• Biochemie krve: 1) Celkový bilirubin (TBIL) ≤3,0 × horní hranice normálu (ULN); 2) Sérový kreatinin (SCr) ≤1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) dle Cockroft-Gaultova vzorce ≥30 ml/min; 3) Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤3×ULN; u účastníků s jaterními metastázami AST, ALT ≤5,0×ULN a ALP ≤6,0×ULN; d) Albumin (ALB) ≥30 g/l.
• Moč: Bílkovina v moči ≤2+ (pokud >2+, musí být provedeno 24hodinové kvantitativní vyšetření bílkoviny v moči a celková bílkovina ≤1 g je požadována pro způsobilost).
• Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN.

Poznámka: u subjektů přijímajících preventivní antikoagulační léčbu musí vyšetřující posoudit, zda INR a APTT zůstávají v bezpečném a účinném rozmezí pro léčbu.

• Echokardiografie: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %.
• 9. Účastník musí být schopen porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas (ICF); a musí být ochoten a schopen dodržovat všechny studijní postupy a následná vyšetření.

Vylučovací kritéria:

Účastníci splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeni:

• 1. Reverzibilní příčiny sníženého příjmu potravy podle posouzení vyšetřujícího, které mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na mechanickou obstrukci bránící adekvátnímu perorálnímu příjmu;
• 2. Užívání jakéhokoli předpisového léčiva určeného ke zlepšení chuti k jídlu nebo zmírnění úbytku hmotnosti do 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před prvním podáním studijního přípravku, včetně, ale neomezeně na anamorelin, megestrolacetát, kanabinoidy nebo lékařskou marihuanu;
• 3. Pacienti v současnosti přijímající enterální výživu nebo parenterální nutriční podporu;
• 4. Léčba jakýmkoli jiným studijním léčivem do 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před prvním podáním studijního léčiva;
• 5. Pacienti s kachexií jednoznačně přisouditelnou jiným základním stavům, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), AIDS atd.;
• 6. Hormonální léčba, která podle posouzení vyšetřujícího by potenciálně mohla zlepšit hodnocení výsledků souvisejících s kachexií.
• 7. Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický výkon nebo intervenční výkony do 4 týdnů před prvním podáním, nebo u kterých je plánován takový výkon během studie (s výjimkou biopsie tumoru, punkce atd.);
• 8. Pacienti s toxicitami z předchozích protinádorových terapií, které se dosud nevrátily na úroveň ≤1. stupně nebo na výchozí hodnoty (s výjimkou toxicit, které vyšetřující posoudí jako nepředstavující bezpečnostní riziko, jako je alopecie nebo asymptomatická hypotyreóza indukovaná inhibitory imunitních checkpointů, která je stabilní a vyžaduje pouze substituční léčbu tyreoidálními hormony);
• 9. Klinicky nekontrolované hromadění tekutin v třetím prostoru (např. pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek), splňující kterékoli z následujících kritérií: střední nebo větší objem, lokální léčba (včetně drenáže, peritoneovenózního zkratu nebo reinfúze bezbuněčné koncentrované ascitické tekutiny atd.) do 2 týdnů před screeningem nebo plánovaná v příštích 2 týdnech, významná re-akumulace do 2 týdnů po lokální léčbě, nebo vyžadující dlouhodobou katetrizaci; nebo podle posouzení vyšetřujícího nevhodní pro zařazení;
• 10. Pacienti s metastázami centrálního nervového systému vyžadujícími intervenci;
• 11. Anamnéza jiných malignit, s výjimkou těch, kteří podstoupili kurativní léčbu bez recidivy do 5 let (např. karcinom in situ děložního hrdla, bazocelulární karcinom kůže atd.);
• 12. Anamnéza imunodeficience, včetně získaných nebo vrozených imunodeficitních onemocnění, transplantace orgánů, alogenní transplantace kostní dřeně nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• 13. (Neinfekční) plicní zánět/intersticiální plicní onemocnění vyžadující léčbu steroidy do 4 týdnů před první infuzí;

• 14. Anamnéza závažných kardiovaskulárních nebo cerebrovaskulárních onemocnění, včetně, ale neomezeně na:

  1. Těžké srdeční rytmické nebo vodivé abnormality, jako jsou komorové arytmie vyžadující klinickou intervenci, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně atd.;
  2. Srdeční dysfunkce klasifikovaná jako třída III–IV dle kritérií Newyorské srdeční asociace (NYHA);
  3. Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární/cerebrovaskulární události 3. stupně nebo vyšší do 6 měsíců před prvním podáním;
• 15. Hypertenze nekontrolovaná stabilním režimem antihypertenzní medikace (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);
• 16. Aktivní chronická hepatitida B (např. HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní s HBV DNA nad dolní mezí detekce), aktivní hepatitida C (např. HCV protilátky pozitivní s HCV RNA nad dolní mezí detekce) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV);
• 17. Aktivní infekce vyžadující systémovou terapii do 2 týdnů před prvním podáním;
• 18. Anamnéza aktivní tuberkulózní infekce do 1 roku před prvním podáním;
• 19. Jakékoli jiné nekontrolované nebo významné komorbidní onemocnění, současně nebo v anamnéze, které podle posouzení vyšetřujícího může interferovat s účastí ve studii nebo hodnocením;
• 20. Známá alergie nebo kontraindikace ke studijnímu přípravku (injekce SXRN) nebo jeho látkově procesně souvisejícím nečistotám (např. spektinomycin);
• 21. U premenopauzálních ženských účastnic (postmenopauzální ženy musí být amenoreické alespoň 12 měsíců, aby byly považovány za neplodné): pozitivní těhotenský test v séru, nebo účastnice plodného potenciálu (včetně ženských partnerů mužských účastníků), které podle posouzení vyšetřujícího jsou pravděpodobně těhotné, kojí nebo nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního přípravku;
• 22. Jakýkoli jiný stav, který podle posouzení vyšetřujícího činí pacienta nevhodným pro účast ve studii.