Jednodávková, randomizovaná, otevřená, 2-ramenná křížová studie pro vyhodnocení dávkové proporcionality, bezpečnosti a snášenlivosti přípravku TNX-102 SL (sublingvální tablety cyklobenzaprin-hydrochloridu) u zdravých japonských a čínských subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu (ICF) 2. Prohlášení o ochotě dodržovat všechny studijní postupy a dostupnosti po dobu trvání studie 3. Zdravý dospělý Japonec nebo Číňan mužského nebo ženského pohlaví. Všichni subjekty vyplní genealogický diagram 3 generací. "Japonci" zahrnuje subjekty se 4 prarodiči narozenými v Japonsku a japonské etnicity; "Číňané" zahrnuje subjekty se 4 prarodiči narozenými v pevninské Číně a čínské etnicity. 4. Pokud jde o ženu, splňuje jedno z následujících kritérií:

1. Je v reprodukčním věku a sexuálně aktivní s mužským partnerem musí být ochotna používat jednu z následujících přijatelných antikoncepčních metod po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po posledním podání studijního léku:

   • nitroděložní antikoncepční prostředek (s hormony nebo bez hormonů) zavedený alespoň 4 týdny před podáním studijního léku;
   • dvojitá bariérová metoda (kondomy, houbička, pesar nebo vaginální kroužek se spermicidním gelem nebo krémem) a důsledně používaná začínající alespoň 21 dní před podáním studijního léku
   • hormonální antikoncepce (perorální, implantovaná, transdermální, intravaginální, nitroděložní, injekční apod.) zahájená alespoň 4 týdny před podáním studijního léku a musí souhlasit s používáním stejné hormonální antikoncepce po celou dobu studie;
   • sterilní mužský partner (vasektomizovaný ≥ 6 měsíců).

2. Je mimo reprodukční věk, definováno jako chirurgicky sterilní (tj. podstoupila úplnou hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů), nebo je v postmenopauzálním stavu (tj. alespoň 1 rok bez menstruace a bez alternativního zdravotního stavu před Screeningovou návštěvou) 5. Věk alespoň 18 let, ale ne starší než 65 let 6. Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 17,5 kg/m² až 32,0 kg/m² a minimální tělesná hmotnost 50,0 kg pro muže a 45,0 kg pro ženy 7. Ne- nebo bývalý kuřák (Bývalý kuřák je definován jako někdo, kdo zcela přestal užívat orální nebo jiné tabákové výrobky (včetně betelového ořechu) alespoň 90 dní před Screeningem) 8. Nemá žádné klinicky významné onemocnění zachycené v anamnéze nebo důkazy o klinicky významných nálezech při fyzikálním vyšetření (včetně vitálních funkcí) a/nebo EKG, podle rozhodnutí vyšetřujícího lékaře

   Kritéria pro vyloučení:

   1. Žena, která kojí 2. Žena, která je těhotná podle těhotenského testu při Screeningu nebo před prvním podáním studijního léku 3. Přítomnost jakéhokoli piercingu v ústech 4. Jakýkoli stávající orální, lékařský nebo dentální stav, který by mohl potenciálně interferovat s sublingválním podáním studijního léku, nebo interferovat s tolerancí studijního léku, nebo s hodnocením reakcí v místě podání 5. Jakákoli anamnéza závažného nebo nevysvětlitelného otoku nebo edému úst nebo orofaryngu 6. Jakékoli dentální výkony (jiné než rutinní čištění) a plánované použití proužků na bělení zubů nebo předpisových produktů na bělení zubů do 30 dnů před Screeningem a v průběhu účasti ve studii 7. Klinicky významné abnormality EKG (např. QTcF > 450 msec [muži] nebo QTcF > 470 msec [ženy]) nebo abnormality vitálních funkcí (systolický krevní tlak nižší než 90 nebo nad 150 mmHg, diastolický krevní tlak nižší než 50 nebo nad 90 mmHg, nebo klidová srdeční frekvence nižší než 45 nebo nad 100 tepů za minutu) při Screeningu.

   8. Anamnéza významné přecitlivělosti na cyklobenzaprin nebo jakékoli související produkty (včetně pomocných látek formulací) stejně jako závažné hypersenzitivní reakce (jako angioedém) na jakékoli léky 9. Přítomnost nebo anamnéza významného gastrointestinálního (včetně absorpčních nebo obstrukčních poruch), jaterního (včetně cholestázy) nebo ledvinového (včetně retence moči) onemocnění, nebo chirurgického zákroku, který by mohl ovlivnit biologickou dostupnost léku 10. Anamnéza významného kardiovaskulárního (včetně významných arytmií, srdečního bloku, poruch vedení a městnavého srdečního selhání), plicního, hematologického, neurologického, psychiatrického (včetně anamnézy předchozích sebevražedných myšlenek nebo chování), endokrinního (včetně hypertyreózy), imunologického nebo dermatologického onemocnění 11. Projevování sebevražedných tendencí podle C-SSRS (skóre >Typ 1 myšlenky) provedeného při Screeningu (PŘÍLOHA 8) 12. Klinicky významná anamnéza uzavřeného úhlu glaukomu nebo zvýšeného nitroočního tlaku 13. Očkování vakcínou proti onemocnění koronavirem 2019 (COVID-19) v 14 dnech před prvním podáním studijního léku 14. Plánované očkování vakcínou proti COVID-19 (první dávka, druhá dávka nebo posilovací vakcinace) během studie, které by podle názoru vyšetřujícího lékaře mohlo potenciálně interferovat s účastí subjektu, bezpečností subjektu, výsledky studie nebo z jakéhokoli jiného důvodu 15. Rozsáhlý chirurgický zákrok s prodlouženou imobilizací v 4 týdnech před prvním podáním studijního léku 16. Anamnéza významného zneužívání alkoholu do 1 roku před Screeningem nebo pravidelné užívání alkoholu do 6 měsíců před Screeningovou návštěvou (pravidelné užívání zahrnuje více než 14 jednotek alkoholu týdně [1 jednotka = 150 ml vína, 360 ml piva nebo 45 ml 40% alkoholu]) nebo pozitivní test moči na alkohol při Screeningu 17. Anamnéza významného zneužívání drog do 1 roku před Screeningem nebo užívání měkkých drog (konopí) do 3 měsíců před Screeningovou návštěvou nebo tvrdých drog (kokain, fenylcyklidin, crack, deriváty opioidů včetně heroinu a deriváty amfetaminu) do 1 roku před Screeningem 18. Jakékoli klinicky významné onemocnění v 28 dnech před prvním podáním studijního léku 19. Užívání léků jiných než topických produktů bez významné systémové absorpce a hormonální antikoncepce: Elektrokonvulzivní terapie nebo jakákoli antipsychotika (depot) do 6 měsíců před Screeningem; antiparkinsonika, antikonvulziva nebo antidepresiva do 30 dnů před Screeningem; typická a atypická antipsychotika (non-depot) nebo lithium do 30 dnů před Screeningem; Depotní injekce nebo implantát jakéhokoli léku (jiného než hormonální antikoncepce) do 3 měsíců před prvním dávkováním; Inhibitory monoaminooxidázy do 30 dnů před prvním dávkováním; Jakékoli léky známé významně indukující nebo inhibující jaterní metabolismus, včetně třezalky tečkované, do 30 dnů před prvním dávkováním; Léky na předpis do 14 dnů před prvním dávkováním; Volně prodejné (OTC) produkty a přírodní zdravotní produkty (včetně bylinných přípravků, homeopatických a tradičních léků, probiotik, potravinových doplňků jako vitamíny, minerály, aminokyseliny, esenciální mastné kyseliny a proteinové doplňky používané ve sportu) do 7 dnů před prvním dávkováním.

   20. Hemoglobin < 12,8 g/dL (muži) a < 11,5 g/dL (ženy) a hematokrit 36,0 % (muži) a 32,0 % (ženy) při Screeningu 21. Pozitivní screeningové výsledky na HIV Ag/Ab combo, antigen povrchu hepatitidy B nebo testy na virus hepatitidy C 22. Jakékoli další klinicky významné abnormality v laboratorních výsledcích testů při Screeningu, které by podle názoru vyšetřujícího lékaře zvýšily riziko účasti subjektu, ohrozily úplnou účast ve studii nebo kompromitovaly interpretaci studijních dat.

   23. Zařazení do předchozí skupiny pro tuto klinickou studii 24. Příjem cyklobenzaprin do 28 dnů před prvním podáním studijního léku 25. Předchozí expozice TNX-102 SL 26. Účast ve výzkumné klinické studii zahrnující podání zkoumaného nebo registrovaného léku nebo zařízení do 30 dnů před prvním dávkováním, podání biologického produktu v kontextu výzkumné klinické studie do 90 dnů před podáním první dávky nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), nebo současná účast ve výzkumné studii 27. Darování plazmy do 7 dnů před dávkováním 28. Darování nebo ztráta krve (kromě objemu odebraného při Screeningu) 50 ml až 499 ml krve do 30 dnů, nebo více než 499 ml krve do 56 dnů před prvním dávkováním