Evaluering af Trastuzumab i kombination med Lapatinib eller Pertuzumab i kombination med Trastuzumab-Emtansin til behandling af patienter med HER2-positiv metastatisk kolorektal cancer (HERACLES)

Inklusionskriterier KOHORT A

1. Histologisk/bekræftet adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen med metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for redningskirurgi.
2. Obligatoriske krav til patologi: Den originale tumorprøve skal være KRAS WT og SISH/FISH positiv eller IHC 3+ positiv i mere end 50 % af cellerne. Bemærk: for immunhistokemi er en positiv farvning (3+) defineret som en intens membranfarvning, der kan være periferien, basolateral eller lateral af tumorcellerne. den originale paraffinblok eller minimum 15 polariserede ufarvede objektglas fra den originale paraffinblok skal stilles til rådighed for Patologikernen inden for 15 dage fra registreringen.
3. Alder ≥18
4. ECOG PS 0-1
5. Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 kriterier.
6. Progression (PD) under behandling eller inden for 6 måneder fra behandling med godkendte standardlægemidler.
7. Medmindre andet kontraindiceret skulle patienter have modtaget og svigtet følgende tidligere behandlinger for mCRC: fluoropyrimidiner, oxaliplatin, irinotecan, cetuximab eller panitumumab indeholdende regimer. Bevacizumab er tilladt
8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som defineret ved: ANC > 1,5 x 109/L, blodpladetal >100 x 109/L, hæmoglobin > 10 g/dL
9. Tilstrækkelig nyrefunktion, som defineret ved: kreatinin < 1,5 x UNL
10. Tilstrækkelig hepatobiliær funktion, som defineret af følgende baseline leverfunktionstests: total serumbilirubin 2,5xUNL, alkalisk phosphatase-leverfraktion skal være < 2,5xUNL
11. Tilstrækkelig prævention til alle fertile patienter
12. Negativ graviditetstest

Eksklusionskriterier KOHORT A

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, må ikke tilmeldes undersøgelsen:

1. Strålebehandling ≤ 4 uger før indskrivning.
2. Anden kemoterapi eller biologisk terapibehandling ≤ 4 uger før tilmelding.
3. Symptomatiske hjernemetastaser.
4. Aktiv infektion.
5. Gastrointestinale abnormiteter, manglende evne til at tage oral medicin, enhver tilstand, der påvirker absorptionen.
6. Nedsat hjertefunktion inklusive et af følgende: ukontrolleret hypertension (systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg) eller klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebrovaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første undersøgelsesmedicinering; ustabil angina; kronisk hjertesvigt (CHF) af New York Heart Association (NYHA) grad II eller højere (se bilag 4); eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 55 % målt ved ekkokardiografi (ECHO).
7. Større operation i de to uger før indtræden i det kliniske forsøg.
8. Samtidig behandling med enhver anden kræftbehandling.
9. Anamnese med en anden neoplastisk sygdom (undtagen basalcellekarcinom i huden eller livmoderhalscarcinom in situ tilstrækkeligt behandlet), medmindre remission i ≥ 5 år.
10. Patient ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen på grund af psykologiske, sociale eller geografiske årsager.
11. Gravide og ammende kvinder.
12. Patienter med overfølsomhed over for enten IP eller hjælpestoffer.
13. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode.
14. Deltagelse i et andet klinisk forsøg eller behandling med et hvilket som helst forsøgsprodukt inden for 4 uger før inklusion i denne undersøgelse.
15. Personer, som har aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
16. Patient med uafklaret hypokaliæmi, hypomagnesiæmi eller hypocalcæmi

Inklusionskriterier KOHORT B

1. Histologisk/bekræftet adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen med metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for redningskirurgi.
2. Den originale tumorprøve skal være RAS (KRAS exoner 2 3 4; NRAS exoner 2 3 4) vildtype og SISH/FISH positive eller IHC 2+/3+ positive i mere end 50 % celler.
3. Alder ≥18.
4. ECOG PS 0-1.
5. Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1 kriterier.
6. Progression (PD) under behandling eller inden for 6 måneder fra behandling med godkendte standardlægemidler.
7. Medmindre andet er kontraindiceret, skal patienterne have modtaget og mislykkedes fluoropyrimidiner, oxaliplatin, irinotecan-holdige regimer som tidligere behandlinger for metastatisk sygdom.
8. Patienter, der kun har fejlet én linje af kemoterapi for deres metastatiske sygdomme, er kvalificerede, hvis de har modtaget:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI efter progression til adjuverende FOLFOX forekom ved behandling eller inden for 6 måneder efter behandlingsafslutning.
11. Behandlinger med bevacizumab, aflibercept eller regorafenib og cetuximab eller panitumumab er tilladt.
12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som defineret ved: ANC =100 x 109/L, hæmoglobin >= 10 g/dL
13. Tilstrækkelig nyrefunktion, som defineret ved: kreatinin

14. Tilstrækkelig hepato-galdefunktion, som defineret af følgende baseline leverfunktionstests:

    1. total serum bilirubin
    2. alanin aminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST) < 2,5xUNL
    3. alkalisk fosfatase (AP) 2,5xUNL, alkalisk fosfatase leverfraktion skal være
15. Tilstrækkelig prævention til alle fertile patienter
16. Negativ graviditetstest

Eksklusionskriterier COHORT B

1. Strålebehandling
2. Anden kemoterapi eller biologisk terapibehandling ≤ 4 uger før tilmelding.
3. Symptomatiske hjernemetastaser.
4. Aktiv infektion.
5. Gastrointestinale abnormiteter, manglende evne til at tage oral medicin, enhver tilstand, der påvirker absorptionen.
6. Nedsat hjertefunktion, herunder et af følgende: ukontrolleret hypertension (systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg) eller klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebrovaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første undersøgelsesmedicinering; ustabil angina; kronisk hjertesvigt (CHF) af New York Heart Association (NYHA) grad II eller højere (se bilag 4); eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 55 % målt ved ekkokardiografi (ECHO).
7. Større operation i de to uger før indtræden i det kliniske forsøg.
8. Samtidig behandling med enhver anden kræftbehandling.
9. Anamnese med en anden neoplastisk sygdom (undtagen basalcellekarcinom i huden eller livmoderhalscarcinom in situ tilstrækkeligt behandlet), medmindre remission i ≥ 5 år
10. Patient ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen på grund af psykologiske, sociale eller geografiske årsager.
11. Gravide og ammende kvinder.
12. Patienter med overfølsomhed over for enten IP eller hjælpestoffer.
13. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode.
14. Deltagelse i et andet klinisk forsøg eller behandling med et hvilket som helst forsøgsprodukt inden for 4 uger før inklusion i denne undersøgelse.
15. Personer, som har aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering).
16. Patient med uafklaret hypokaliæmi, hypomagnesiæmi eller hypocalcæmi.