Valutazione di trastuzumab in combinazione con lapatinib o pertuzumab in combinazione con trastuzumab-emtansine per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico HER2-positivo (HERACLES)

Criteri di inclusione COORTE A

1. Adenocarcinoma istologico/confermato del colon o del retto con malattia metastatica non suscettibile di intervento chirurgico di salvataggio.
2. Requisiti obbligatori per la patologia: il campione tumorale originale deve essere positivo a KRAS WT e SISH/FISH o positivo a IHC 3+ in più del 50% di cellule. Nota: per l'immunoistochimica una colorazione positiva (3+) è definita come un'intensa colorazione della membrana che può essere circonferenziale, basolaterale o laterale delle cellule tumorali. il blocco di paraffina originale o un minimo di 15 vetrini polarizzati non colorati del blocco di paraffina originale devono essere messi a disposizione del Pathology Core entro 15 giorni dalla registrazione.
3. Età ≥18
4. ECOG PS 0-1
5. Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST 1.1.
6. Progressione (PD) durante o entro 6 mesi dalla terapia con farmaci standard approvati.
7. Salvo diversa controindicazione, i pazienti avrebbero dovuto ricevere e fallire le seguenti terapie precedenti per mCRC: regimi contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan, cetuximab o panitumumab. Bevacizumab è consentito
8. Funzione ematologica adeguata come definita da: ANC > 1,5 x 109/L, conta piastrinica >100 x 109/L, emoglobina > 10 g/dL
9. Funzionalità renale adeguata, come definita da: creatinina < 1,5 x UNL
10. Adeguata funzionalità epatobiliare, come definita dai seguenti test di funzionalità epatica al basale: bilirubina sierica totale 2,5xUNL, la frazione epatica della fosfatasi alcalina deve essere < 2,5xUNL
11. Contraccezione adeguata per tutti i pazienti fertili
12. Test di gravidanza negativo

Criteri di esclusione COORTE A

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non devono essere arruolati nello studio:

1. Radioterapia ≤ 4 settimane prima dell'arruolamento.
2. Altro trattamento chemioterapico o di terapia biologica ≤ 4 settimane prima dell'arruolamento.
3. Metastasi cerebrali sintomatiche.
4. Infezione attiva.
5. Anomalie gastrointestinali, incapacità di assumere farmaci per via orale, qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento.
6. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni: ipertensione incontrollata (sistolica >150 mmHg e/o diastolica >100 mmHg) o clinicamente significativa (es. attiva) malattie cardiovascolari: incidente cerebrovascolare/ictus o infarto del miocardio entro 6 mesi prima del primo farmaco in studio; angina instabile; insufficienza cardiaca cronica (CHF) di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice 4); o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale ≤ 55% misurata mediante ecocardiografia (ECHO).
7. Chirurgia maggiore nelle due settimane precedenti l'ingresso nella sperimentazione clinica.
8. Trattamento concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale.
9. Storia di un'altra malattia neoplastica (ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle o del carcinoma della cervice uterina in situ adeguatamente trattato), a meno che non sia in remissione da ≥ 5 anni.
10. Paziente impossibilitato a rispettare il protocollo di studio per motivi psicologici, sociali o geografici.
11. Donne in gravidanza e in allattamento.
12. Pazienti con anamnesi di ipersensibilità all'IP o agli eccipienti.
13. Uomini e donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.
14. - Partecipazione a un altro studio clinico o trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 4 settimane prima dell'inclusione in questo studio.
15. - Soggetti con malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
16. Paziente con ipokaliemia irrisolta, ipomagnesemia o ipocalcemia

Criteri di inclusione COORTE B

1. Adenocarcinoma istologico/confermato del colon o del retto con malattia metastatica non suscettibile di intervento chirurgico di salvataggio.
2. Il campione di tumore originale deve essere RAS (esoni KRAS 2 3 4; esoni NRAS 2 3 4) wild type e positivo per SISH/FISH o positivo per IHC 2+/3+ in più del 50% delle cellule.
3. Età ≥18.
4. ECOGPS 0-1.
5. Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST 1.1.
6. Progressione (PD) durante o entro 6 mesi dalla terapia con farmaci standard approvati.
7. Salvo diversa controindicazione, i pazienti devono aver ricevuto e fallito regimi contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino, irinotecan come precedenti terapie per la malattia metastatica.
8. I pazienti che hanno fallito una sola linea di chemioterapia per le loro malattie metastatiche sono idonei se hanno ricevuto:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI dopo la progressione a FOLFOX adiuvante, si è verificata durante il trattamento o entro 6 mesi dal completamento del trattamento.
11. Sono consentiti trattamenti con bevacizumab, aflibercept o regorafenib e cetuximab o panitumumab.
12. Funzione ematologica adeguata come definita da: ANC =100 x 109/L, emoglobina >= 10 g/dL
13. Funzionalità renale adeguata, come definita da: creatinina

14. Adeguata funzionalità epatobiliare, come definita dai seguenti test di funzionalità epatica al basale:

    1. bilirubina sierica totale
    2. alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) < 2,5xUNL
    3. fosfatasi alcalina (AP) 2,5xUNL, la frazione epatica della fosfatasi alcalina deve essere
15. Contraccezione adeguata per tutti i pazienti fertili
16. Test di gravidanza negativo

Criteri di esclusione COORTE B

1. Radioterapia
2. Altro trattamento chemioterapico o di terapia biologica ≤ 4 settimane prima dell'arruolamento.
3. Metastasi cerebrali sintomatiche.
4. Infezione attiva.
5. Anomalie gastrointestinali, incapacità di assumere farmaci per via orale, qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento.
6. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti: ipertensione incontrollata (sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg) o malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): accidente cerebrovascolare/ictus o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti al primo farmaco in studio; angina instabile; insufficienza cardiaca cronica (CHF) di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice 4); o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al basale ≤ 55% misurata mediante ecocardiografia (ECHO).
7. Chirurgia maggiore nelle due settimane precedenti l'ingresso nella sperimentazione clinica.
8. Trattamento concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale.
9. Storia di un'altra malattia neoplastica (ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle o del carcinoma della cervice uterina in situ adeguatamente trattato), a meno che non sia in remissione da ≥ 5 anni
10. Paziente impossibilitato a rispettare il protocollo di studio per motivi psicologici, sociali o geografici.
11. Donne in gravidanza e in allattamento.
12. Pazienti con anamnesi di ipersensibilità all'IP o agli eccipienti.
13. Uomini e donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.
14. - Partecipazione a un altro studio clinico o trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 4 settimane prima dell'inclusione in questo studio.
15. - Soggetti con malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
16. Paziente con ipokaliemia irrisolta, ipomagnesemia o ipocalcemia.