Olaparib og højdosis kemoterapi til behandling af patienter med recidiverende eller refraktære lymfomer, der gennemgår stamcelletransplantation

Inklusionskriterier:

• Patienter med: A) diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) med en af ​​følgende: A.1) primær refraktær (ingen CR til 1. linje), A.2) højrisiko-relaps (CR1 < 6 måneder (mo) , sekundært internationalt prognostisk indeks [IPI] >1, høj lactatdehydrogenase [LDH]), A.3) refraktært tilbagefald: ingen respons på >= 1 redningslinje og ikke kvalificeret til at modtage andre nye redningsterapier, såsom kimær antigenreceptor T -celler (CAR-T) i tide eller har allerede svigtet disse; B) Hodgkins med en af ​​følgende: B.1) primær refraktær (ingen CR eller progressiv sygdom [PD] inden for 3 måneder), B.2) højrisiko-tilbagefald (CR1 < 1 år, ekstranodalt tilbagefald, B-symptomer), B.3) refraktært tilbagefald: ingen respons på >= 1 redningslinje C) T-non Hodgkins lymfom (T-NHL) med en af ​​følgende: C.1) primær refraktær (ingen CR til 1. linje), C.2 ) højrisikotilbagefald (inden for 6 måneder), C.3) refraktært tilbagefald til >= 1 bjærgningslinje. D) ethvert andet lymfom, der er refraktært eller recidiverende, og som ikke kvalificerer sig til autologe transplantationsprotokoller med højere prioritet.
• Kreatininclearance estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på >= 51 ml/min.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være = < 5 x ULN.
• Total bilirubin =< 2 x ULN eller =< 3 x ULN, hvis Gilberts sygdom).
• Forceret ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1), forceret vital kapacitet (FVC) og carbonmonoxiddiffunderende kapacitet (DLCOc) >= 50 % af forventet).
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 %, ingen ukontrollerede arytmier eller symptomatisk hjertesygdom.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2.
• Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Patienter skal have en forventet levetid >= 16 uger.
• Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage og inden for 72 timer efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før modtagelse af behandling i denne undersøgelse. Patienter med positive resultater vil blive fjernet fra undersøgelsen. Postmenopausal er defineret som: 1. amenoréisk i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger. 2. Niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for kvinder under 50 år. 3. Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for > 1 år siden. 4. kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation. 5. kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi). 6. kvindelige patienter skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 1 måned efter din sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Mandlige patienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to yderst effektive former for prævention i kombination, i hele den periode, hvor de tager undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet/-stofferne. at forhindre graviditet hos en partner.
• Patienten er villig til og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser.
• Forudgående aferese af >= 3 millioner CD34+ celler/Kg.
• Berettigelse til ASCT bestemmes af ovenstående inklusionskriterier.

Ekskluderingskriterier:

• Vedvarende toksicitet (> Almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad 2) forårsaget af tidligere cancerterapi, eksklusive alopeci.
• Forudgående bestråling af hele hjernen.
• Aktiv hepatitis B, enten aktiv bærer (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg]+) eller viremisk (hepatitis B virus [HBV] deoxyribonukleinsyre [DNA] >/= 10.000 kopier/ml eller >= 2.000 IE/ml).
• Evidens for enten cirrhose eller stadium 3-4 leverfibrose hos patienter med kronisk hepatitis C eller positiv hepatitis C serologi.
• Aktiv infektion, der kræver parenterale antibiotika.
• Patienter, der er kendt for at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før studiebehandling.
• Graviditet.
• Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer.
• Hvile-elektrokardiografi (EKG) med korrekt QT-interval (QTc) > 470 msek på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start af olaparib er 2 uger.
• Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den påkrævede udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
• Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML).
• Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
• Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.
• Ukontrolleret ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
• Ammende kvinder.
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.