Venglustat i kombination med Cerezyme hos voksne patienter med Gauchers sygdom type 3 med Venglustat monoterapi forlængelse (LEAP)

Inklusionskriterier:

GD3- og GD1-patienter skal opfylde følgende kriterier for at være berettiget til denne undersøgelse:

• GD1-deltageren er ≥18 og ≤40 år.
• GD3-deltageren er ≥18 år.
• Deltageren skal give skriftligt informeret samtykke, før eventuelle undersøgelsesrelaterede procedurer udføres.
• Deltageren har en klinisk diagnose af Gauchers sygdom type 1 (GD1) eller Gauchers sygdom type 3 (GD3) og dokumenteret mangel på sur beta-glucosidase aktivitet, der bekræfter denne diagnose.
• Deltageren har modtaget ERT (Cerezyme eller anden ERT; som anses for passende i henhold til lokale regler) i mindst 3 år før tilmelding, på en stabil dosis i mindst 6 måneder og er inden for de terapeutiske mål defineret nedenfor, og anses for at være klinisk stabil for mindst 1 år af efterforskeren.
• Deltageren har nået de terapeutiske mål for Gauchers sygdom defineret som alle følgende:
• Hæmoglobinniveau på ≥11,0 g/dL for kvinder og ≥12,0 g/dL for mænd.
• Blodpladeantal ≥100.000/mm3.
• Miltvolumen 3 år før randomisering).
• Levervolumen
• Ingen knoglekrise og fri for symptomatisk knoglesygdom såsom knoglesmerter, der kan tilskrives osteonekrose og/eller patologiske frakturer inden for 3 måneder før screening.
• Deltageren, hvis hun er kvinde og i den fødedygtige alder, skal have en negativ graviditetstest [urin beta-humant choriongonadotropin (β-hCG)] ved baseline.
• Hvis deltageren har en historie med anfald, bortset fra myokloniske anfald, er de godt kontrolleret under passende medicin, der ikke er identificeret som en stærk eller moderat inducer eller hæmmer af cytochrom P450 (CYP) 3A.
• Deltageren er villig til at afstå fra indtagelse af grapefrugt, grapefrugtjuice eller grapefrugtholdige produkter i 72 timer før administration af den første dosis venglustat og i hele behandlingsperioden.
• Oculomotorisk apraksi karakteriseret ved en horisontal saccade-abnormitet.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige patienter skal være villige til at praktisere ægte afholdenhed i overensstemmelse med deres foretrukne og sædvanlige livsstil eller bruge 2 acceptable effektive præventionsmetoder under undersøgelsens varighed og i mindst 6 uger for kvinder og 90 dage for hanner efter deres sidste dosis venglustat.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

• Substratreduktionsterapi eller chaperonterapi til GD inden for 6 måneder før indskrivning.
• Deltageren har fået foretaget en delvis eller total splenektomi inden for 3 år forud for randomisering.
• Deltageren er blodtransfusionsafhængig.
• Tidligere esophageal varicer eller leverinfarkt eller nuværende leverenzymer (alaninaminotransferase [ALT]/aspartataminotransferase [AST]) eller total bilirubin >2 gange den øvre normalgrænse, medmindre patienten har diagnosen Gilbert syndrom.
• Deltageren har enhver klinisk signifikant sygdom, bortset fra GD, inklusive kardiovaskulær (medfødt hjertedefekt, koronararteriesygdom, klapsygdom eller venstresidet hjertesvigt; klinisk signifikante arytmier eller ledningsdefekter), lever, gastrointestinal, pulmonal, neurologisk, endokrin, metabolisk ( hypokaliæmi, hypomagnesæmi) eller psykiatrisk sygdom, andre medicinske tilstande eller alvorlige interkurrente sygdomme, der kan udelukke deltagelse.
• Deltageren har nyreinsufficiens, som defineret ved en estimeret glomerulær filtrationshastighed
• Deltageren har modtaget et forsøgsprodukt inden for 30 dage før tilmelding.
• Deltageren har en historie med kræft, med undtagelse af basalcellekarcinom.
• Deltageren har myokloniske anfald.
• Deltageren er gravid eller ammer.
• Deltageren har, ifølge Verdenssundhedsorganisationens (WHO) Grading, en kortikal katarakt > en fjerdedel af linsens omkreds (Grade cortical cataract-2) eller en posterior subcapsular cataract >2 mm (Grade posterior subcapsular cataract-2). Patienter med nuklear grå stær vil ikke blive udelukket.
• Deltageren kræver brug af invasiv ventilatorisk støtte.
• Deltageren kræver brug af ikke-invasiv ventilatorstøtte, mens han er vågen i mere end 12 timer dagligt.
• Deltageren er ikke i stand til at modtage behandling med Cerezyme på grund af en kendt overfølsomhed eller er uvillig til at modtage Cerezyme-behandling for at sikre opretholdelse af Gauchers behandlingsmål.
• Deltageren modtager i øjeblikket potentielt kataraktogen medicin (kortikosteroider, psoralener brugt i dermatologi med ultraviolet lysterapi [PUVA], typiske antipsykotika og glaukommedicin) eller enhver medicin, der kan forværre synet hos en patient med grå stær (f.eks. alfaadrenerg glaukommedicin).
• Deltageren har modtaget stærke eller moderate inducere eller inhibitorer af CYP3A inden for 15 dage eller 5 halveringstider fra screening, alt efter hvad der er længst, før tilmelding til del 2. Dette inkluderer også indtagelse af grapefrugt, grapefrugtjuice eller grapefrugtholdige produkter inden for 72 timer efter start af venglustat-administration i del 2 og 3.
• Deltageren er planlagt til indlæggelse på hospital, inklusive elektiv kirurgi, under undersøgelsen.
• Deltageren har fået foretaget en større organtransplantation (f.eks. knoglemarv eller lever).
• Efter investigatorens opfattelse er deltageren ude af stand til at overholde kravene til undersøgelsen eller ude af stand til at gennemgå undersøgelsesvurderinger (f.eks. kontraindikationer for magnetisk resonansbilleddannelse).