Venglustat in combinazione con Cerezyme in pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 3 con estensione della monoterapia con Venglustat (LEAP)

Criterio di inclusione:

I pazienti GD3 e GD1 devono soddisfare i seguenti criteri per essere ammessi a questo studio:

• Il partecipante GD1 ha un'età ≥18 e ≤40 anni.
• Il partecipante GD3 ha un'età ≥18 anni.
• Il partecipante deve fornire il consenso informato scritto prima che venga eseguita qualsiasi procedura correlata allo studio.
• - Il partecipante ha una diagnosi clinica di malattia di Gaucher di tipo 1 (GD1) o malattia di Gaucher di tipo 3 (GD3) e una carenza documentata dell'attività della beta-glucosidasi acida che conferma questa diagnosi.
• - Il partecipante ha ricevuto ERT (Cerezyme o altro ERT; come ritenuto appropriato dalle normative locali) per almeno 3 anni prima dell'arruolamento, con una dose stabile per almeno 6 mesi e rientra negli obiettivi terapeutici definiti di seguito ed è considerato clinicamente stabile per almeno 1 anno dall'investigatore.
• Il partecipante ha raggiunto gli obiettivi terapeutici della malattia di Gaucher definiti come tutti i seguenti:
• Livello di emoglobina ≥11,0 g/dL per le femmine e ≥12,0 g/dL per i maschi.
• Conta piastrinica ≥100.000/mm3.
• volume della milza 3 anni prima della randomizzazione).
• Volume del fegato
• Nessuna crisi ossea e assenza di malattie ossee sintomatiche come dolore osseo attribuibile a osteonecrosi e/o fratture patologiche entro 3 mesi prima dello screening.
• La partecipante, se di sesso femminile e potenzialmente fertile, deve avere un test di gravidanza negativo [gonadotropina corionica umana beta-umana (β-hCG)] al basale.
• Se il partecipante ha una storia di convulsioni, ad eccezione delle convulsioni miocloniche, è ben controllato con farmaci appropriati non identificati come induttore o inibitore forte o moderato del citocromo P450 (CYP) 3A.
• Il partecipante è disposto ad astenersi dal consumo di pompelmo, succo di pompelmo o prodotti contenenti pompelmo per 72 ore prima della somministrazione della prima dose di venglustat e per la durata del periodo di trattamento.
• Aprassia oculomotoria caratterizzata da un'anomalia della saccade orizzontale.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono essere disposti a praticare una vera astinenza in linea con il loro stile di vita preferito e abituale, o utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci accettabili per la durata dello studio e per almeno 6 settimane per le donne e 90 giorni per maschi dopo l'ultima dose di venglustat.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

• Terapia di riduzione del substrato o terapia con accompagnatore per GD entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• - Il partecipante ha subito una splenectomia parziale o totale entro 3 anni prima della randomizzazione.
• Il partecipante è dipendente dalla trasfusione di sangue.
• Precedenti varici esofagee o infarto epatico o enzimi epatici in corso (alanina aminotransferasi [ALT]/aspartato aminotransferasi [AST]) o bilirubina totale >2 volte il limite superiore della norma, a meno che il paziente non abbia una diagnosi di sindrome di Gilbert.
• - Il partecipante ha una malattia clinicamente significativa, diversa dalla GD, tra cui cardiovascolare (difetto cardiaco congenito, malattia coronarica, malattia valvolare o insufficienza cardiaca sinistra; aritmie clinicamente significative o difetto di conduzione), epatico, gastrointestinale, polmonare, neurologico, endocrino, metabolico ( es., ipokaliemia, ipomagnesemia) o malattie psichiatriche, altre condizioni mediche o gravi malattie intercorrenti che possono precludere la partecipazione.
• - Il partecipante ha insufficienza renale, come definito da una velocità di filtrazione glomerulare stimata
• Il partecipante ha ricevuto un prodotto sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
• - Il partecipante ha una storia di cancro, ad eccezione del carcinoma basocellulare.
• Il partecipante ha crisi miocloniche.
• Il partecipante è in gravidanza o in allattamento.
• Il partecipante ha, secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), una cataratta corticale > un quarto della circonferenza del cristallino (cataratta corticale di grado-2) o una cataratta subcapsulare posteriore > 2 mm (cataratta subcapsulare posteriore di grado-2). I pazienti con cataratta nucleare non saranno esclusi.
• Il partecipante richiede l'uso di supporto ventilatorio invasivo.
• Il partecipante richiede l'uso del supporto ventilatorio non invasivo mentre è sveglio per più di 12 ore al giorno.
• - Il partecipante non è in grado di ricevere il trattamento con Cerezyme a causa di una nota ipersensibilità o non è disposto a ricevere il trattamento con Cerezyme per garantire il mantenimento degli obiettivi del trattamento Gaucher.
• Il partecipante sta attualmente ricevendo farmaci potenzialmente catarattogeni (corticosteroidi, psoraleni usati in dermatologia con terapia della luce ultravioletta [PUVA], antipsicotici tipici e farmaci per il glaucoma) o qualsiasi farmaco che possa peggiorare la vista di un paziente con cataratta (ad esempio, farmaci per il glaucoma alfaadrenergico).
• - Il partecipante ha ricevuto induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A entro 15 giorni o 5 emivite dallo screening, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'arruolamento nella Parte 2. Ciò include anche il consumo di pompelmo, succo di pompelmo o prodotti contenenti pompelmo entro 72 ore dall'inizio della somministrazione di venglustat nelle Parti 2 e 3.
• Il partecipante è programmato per il ricovero ospedaliero, inclusa la chirurgia elettiva, durante lo studio.
• - Il partecipante ha subito un importante trapianto di organi (ad es. Midollo osseo o fegato).
• - Il partecipante, secondo l'opinione dello sperimentatore, non è in grado di aderire ai requisiti dello studio o non è in grado di sottoporsi a valutazioni dello studio (ad esempio, controindicazioni per la risonanza magnetica).