Dosis-eskaleringsundersøgelse af oral administration af S 055746 hos patienter med akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Kvinder eller mænd i alderen >= 18 år

• Patienter med cytologisk bekræftet og dokumenteret de novo, sekundær eller terapirelateret AML med undtagelse af akut promyelocytisk leukæmi:

  • med recidiverende eller refraktær sygdom eller
  • > eller = 65 år ikke tidligere behandlet for AML, som ikke er kandidater til intensiv kemoterapi eller ikke kandidater til standard kemoterapi

• Patienter med cytologisk bekræftet og dokumenteret MDS eller ikke-proliferativ kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) i tilbagefald eller refraktær efter tidligere behandlingslinje inklusive mindst én behandling med hypomethylerende middel:

  • med høj eller meget høj risiko MDS og uden etableret alternativ behandling
  • transformeret til AML og uden etableret alternativ terapi
• Evne til at sluge orale tablet(er)
• Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-2
• Cirkulerende hvide blodlegemer < eller = 30 x 10^9 /L og < eller = 13 x10^9 for ikke-proliferativ CMML
• Tilstrækkelige nyre- og leverfunktioner
• Negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dag af indgivelse af studielægemidlet
• Patienter skal anvende effektiv prævention
• Skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Forudsigelig dårlig overholdelse af undersøgelsesprocedurerne
• Retligt uarbejdsdygtig person under værgemål eller formynderskab
• Gravide eller ammende kvinder
• Deltagelse i terapeutisk interventionsstudie, der involverer forsøgsmedicinsk indtagelse på samme tid eller inden for 2 uger eller mindst 5 halveringstider eller patient, der allerede er indskrevet
• Tidligere behandling med en BH3 mimetik
• Patienter, der ikke er kommet sig til baseline eller CTCAE< eller = Grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger modtaget for den undersøgte sygdom
• Enhver tidligere anti-leukæmisk behandling for den undersøgte sygdom inden for mindst 5 halveringstider eller 2 uger (hydroxycarbamid tilladt)
• Enhver strålebehandling inden for 4 uger før første indtagelse (undtagen palliativ strålebehandling ved lokaliserede læsioner)
• Større operation inden for 3 uger før første indtagelse af S 055746
• Allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder før første indtagelse af S 055746 og til patienter, der stadig har behov for immunsuppressiv behandling
• Leukæmisk leptomeningeal eller leukæmisk involvering af centralnervesystemet
• Samtidig ukontrolleret infektion, organdysfunktion eller medicinsk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evaluering af S 055746 sikkerhed eller undersøgelsesresultat
• Human immundefekt virus (HIV) infektion, hepatitis B eller aktiv hepatitis C infektion
• Inden for 6 måneder før den første indtagelse af S 055746, historie med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik og/eller stenting, iskæmisk/hæmoragisk slagtilfælde, atrieflimren, fordøjelseshæmoragisk/arteriel risiko, dybt tromboembolisk komplikation eller blødende diatese
• Reduceret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
• QTcF forlængelse
• Patienter, der får QT-forlængende lægemiddel
• Koagulopatier med øget risiko for blødningskomplikationer
• Anden malignitet inden for 2 år før første indtagelse
• Stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere eller -inducere (behandlings-, mad- eller drikkevarer) inden for 7 dage før den første indtagelse
• Behandling stærkt metaboliseret af CYP3A4 eller CYP2D6 og/eller med et snævert terapeutisk indeks, multienzymer og/eller OATP og/eller P-gp substrater eller urteprodukter inden for 7 dage før den første indtagelse.
• Patienter, der får protonpumpehæmmer
• Patienter, der har modtaget antikoagulerende orale lægemidler, aspirin > 325 mg/dag og antiblodplader inden for 7 dage før første S 055746 indtagelse