APR-246 og azacitidin til behandling af TP53 mutante myelodysplastiske syndromer (MDS)

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykke (ICF) og er i stand til at overholde protokolkrav
• Dokumenteret diagnose af MDS i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation

• Patienten har tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

  1. Kreatininclearance > 30 ml/min (ved Cockcroft-Gault-metoden)
  2. Total serumbilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom eller hæmolyse, eller som krævede regelmæssige blodtransfusioner
  3. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2,5 x ULN
• Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
• At have mindst én TP53-mutation, som ikke er godartet eller sandsynligvis godartet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2
• Hvis den er i den fødedygtige alder, negativ førbehandlingsurin eller serumgraviditetstest
• Hvis de er i den fødedygtige alder (mænd og kvinder), villige til at bruge en effektiv form for prævention såsom latexkondom, hormonel prævention, intrauterin enhed eller dobbeltbarrieremetode under kemoterapibehandling og i mindst seks måneder derefter

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller aktiv hepatitis C-infektion (test ikke obligatorisk)

• Patienten har en af ​​følgende hjerteabnormaliteter (som bestemt ved behandling af MD):

  1. Myokardieinfarkt inden for seks måneder før registrering,
  2. New York Heart Association klasse II eller værre hjertesvigt (tillæg II) eller kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < institutionens nedre normalgrænse vurderet ved ekkokardiogram
  3. En historie med familiært langt QT-syndrom,
  4. Klinisk signifikant perikardiesygdom
  5. Elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi
  6. Symptomatiske atrielle eller ventrikulære arytmier, der ikke kontrolleres af medicin
  7. QTc ≥ 470 msek (QT hjerteinterval)
  8. Bradykardi (
• Samtidige maligniteter eller tidligere maligniteter med mindre end 1 års sygdomsfrit interval på tidspunktet for underskrivelse af samtykke. Patienter med tilstrækkeligt resekeret basal- eller planocellulært karcinom i huden eller tilstrækkeligt resekeret carcinom in situ (f. livmoderhalsen) kan tilmeldes uanset tidspunktet for diagnosen
• Forudgående eksponering for azacitidin, decitabin eller forsøgshypomethyleringsmiddel
• Før udsættelse for intensiv kemoterapi
• Brug af cytotoksiske kemoterapeutiske midler eller eksperimentelle midler (midler, der ikke er kommercielt tilgængelige) til behandling af MDS inden for 14 dage efter den første dag af studiets lægemiddelbehandling
• Ingen samtidig brug af erythroidstimulerende midler
• Patienter med en historie med allogen stamcelletransplantation
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi APR-246 ikke er blevet undersøgt hos gravide patienter. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med APR 246, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med APR-246.
• Patienter med aktive ukontrollerede infektioner