Forholdet mellem farmakokinetik og sikkerhed af Vismodegib - OPTIVISMO-1 (OPTIVISMO-1)

Hos patienter behandlet med Hedgehog (Hh) signalvejshæmmeren, vismodegib, for basalcellekarcinom (BCC), er intolerance over for dette lægemiddel en årsag til manglende overholdelse af behandlingen og kræver ofte afbrydelse af behandlingen på trods af dets kraftige antikarcinomiske virkning. Faktisk fører vismodegib, ved standarddosis på 150 mg/dag, til mange kraftige bivirkninger, ofte 1 måned efter behandlingsstart. De største bivirkninger er daglige eller flere daglige kramper (associeret med hypometabolisme) hos 60 % af patienterne, dysgeusi, ageusia og alopeci (relateret til stamceller) og træthed. I øjeblikket er der ingen anbefaling om dosisjustering i forhold til forekomsten af ​​disse bivirkninger, så klinikere foreslår midlertidig eller endelig terapeutisk seponering for omkring 30 % af patienterne. Håndteringen af ​​disse terapeutiske pauser er en udfordring for klinikere, da der ikke er tilgængelige data om deres indvirkning på behandlingens langsigtede respons. Vi antager, at vismodegib-bivirkninger er relateret til høje plasmakoncentrationer af lægemiddel hos mange patienter. Til dato er der ingen data fra fase 3-studiet, sparsomme farmakokinetiske data fra fase 1- og 2-studier i forskellige solide tumorer.

De inkluderede patienter behandles med vismodegib (Hedgehog (Hh) pathway inhibitor) for symptomatisk metastatisk BCC eller for fremskreden BCC, når operation og strålebehandling ikke er passende. Inkluderede patienter er nye patienter, der påbegynder en behandling med vismodegib, eller patienter, der allerede er på vismodegib. Undersøgelsen af ​​sammenhængen mellem plasmakoncentrationer af vismodegib og tolerance kræver ved hvert månedlige opfølgningsbesøg overvågning af: koncentrationer af fri (ubundet til α1-GPA) og total (bundet og ubundet) former af vismodegib, α1-GPA plasmakoncentrationer, patientens status, data om sikkerhed og effekt samt kliniske og biologiske data (kovariater, der kan modulere vismodegibs farmakokinetik, hvilket resulterer i øgede plasmakoncentrationer). Patienterne vil blive fulgt i 6 måneder.