Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und Sicherheit von Vismodegib – OPTIVISMO-1 (OPTIVISMO-1)

Bei Patienten, die mit dem Hemmer des Hedgehog (Hh)-Signalwegs, Vismodegib, gegen Basalzellkarzinom (BCC) behandelt werden, ist eine Unverträglichkeit gegenüber diesem Medikament eine Ursache für die Nichteinhaltung der Behandlung und erfordert häufig einen Therapieabbruch trotz seiner starken antikarzinomischen Wirkung. Tatsächlich führt Vismodegib in der Standarddosis von 150 mg/Tag oft 1 Monat nach Therapiebeginn zu vielen schweren Nebenwirkungen. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind tägliche oder mehrere tägliche Krämpfe (verbunden mit Hypometabolismus) bei 60 % der Patienten, Dysgeusie, Ageusie und Alopezie (in Verbindung mit Stammzellen) und Müdigkeit. Gegenwärtig gibt es keine Empfehlung für eine Dosisanpassung gegen das Auftreten dieser Nebenwirkungen, so dass Kliniker bei etwa 30 % der Patienten ein vorübergehendes oder endgültiges Absetzen der Therapie vorschlagen. Das Management dieser therapeutischen Pausen ist eine Herausforderung für Kliniker, da keine Daten über ihre Auswirkungen auf das langfristige Ansprechen auf die Behandlung verfügbar sind. Wir gehen davon aus, dass die Nebenwirkungen von Vismodegib bei vielen Patienten mit hohen Plasmakonzentrationen des Arzneimittels zusammenhängen. Bis heute gibt es keine Daten aus Phase-3-Studien, spärliche pharmakokinetische Daten aus Studien der Phasen 1 und 2 bei verschiedenen soliden Tumoren.

Die eingeschlossenen Patienten werden mit Vismodegib (Hedgehog (Hh)-Signalweg-Inhibitor) für symptomatisches metastasiertes BCC oder für fortgeschrittenes BCC behandelt, wenn eine Operation und Strahlentherapie nicht angemessen sind. Eingeschlossene Patienten sind neue Patienten, die eine Behandlung mit Vismodegib beginnen, oder Patienten, die bereits Vismodegib erhalten. Die Untersuchung der Beziehung zwischen den Plasmakonzentrationen von Vismodegib und der Verträglichkeit erfordert bei jeder monatlichen Nachsorge die Überwachung der Konzentrationen von freiem (ungebunden an α1-GPA) und Gesamtformen (gebunden und ungebunden) von Vismodegib, α1-GPA Plasmakonzentrationen, Zustand des Patienten, Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sowie klinische und biologische Daten (Kovariaten, die die Pharmakokinetik von Vismodegib modulieren können, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen führt). Die Patienten werden 6 Monate lang beobachtet.