Indapamid og Chlorthalidone for at reducere urinovermætning til forebyggelse af nyresten (INDAPACHLOR)

Baggrund og begrundelse:

Nyresten er den mest almindelige tilstand, der påvirker nyrerne. Både forekomsten og forekomsten stiger hurtigt, drevet af global opvarmning, urbanisering, kostvaner og erhvervsmæssige ændringer. Nyresten er meget tilbagevendende, forbundet med øget dødelighed, betydelig sygelighed og nedsat livskvalitet og resulterer i enorme sundhedsudgifter. Effektive forebyggende foranstaltninger er derfor et ubestridt medicinsk behov. Thiazid og thiazidlignende diuretika ("thiazider") har været hjørnestenen i forebyggelse af farmakologisk tilbagefald siden >50 år. NOSTONE-forsøget (NCT03057431), det eneste state-of-the-art forsøg, der nogensinde er udført til forebyggelse af farmakologisk tilbagefald, afslørede for nylig, at det mest udbredte og bedst undersøgte thiazid, hydrochlorthiazid, ikke effektivt forhindrer gentagelse af nyresten. Om disse resultater også gælder for de to mere potente og langtidsvirkende thiazidlignende diuretika, er indapamid og chlorthalidon på nuværende tidspunkt ukendt. Der er aldrig blevet udført nogen direkte sammenligning af forskellige thiazider til forebyggelse af nyresten. Thiaziders rolle i forebyggelsen af ​​gentagelse af nyresten er således stadig uklar. Dette medfører et presserende behov for et klinisk forsøg, der adresserer dette kritiske vidensgab.

Objektiv:

Efterforskerne planlægger at udføre et enkeltcenter, prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, crossover-forsøg (INDAPACHLOR) for at vurdere, om indapamid og chlorthalidon er overlegne i forhold til hydrochlorthiazid med hensyn til at reducere urinovermætninger af calciumoxalat og calciumphosphat, de to bedst validerede biokemiske indikatorer risiko for gentagelse af nyresten.

Metode:

Patienterne vil blive tildelt indapamid 2,5 mg én gang dagligt, chlorthalidon 25 mg én gang dagligt og hydrochlorthiazid 50 mg én gang dagligt i en tilfældig rækkefølge. De tre på hinanden følgende aktive behandlingsperioder på hver 4 uger vil blive adskilt af udvaskningsperioder på 4 uger. Undersøgerne vil omfatte 99 voksne (>18 år) patienter med tilbagevendende (≥ 2 stenepisoder inden for de sidste 10 år) calciumholdige nyresten (indeholdende ≥ 50 % calciumoxalat, calciumphosphat eller en blanding af begge). Alle patienter vil modtage en state-of-the-art samtidig ikke-farmakologisk intervention for at forhindre tilbagefald af sten i henhold til gældende retningslinjer. Det primære resultat vil være reduktion af urinoversaturationer af calciumoxalat og calciumphosphat efter 4 uger med indapamid eller chlorthalidon sammenlignet med hydrochlorthiazid. Sekundære udfald vil være ændringer i 24-timers urin- og blodparametre, ambulant blodtryk og bivirkninger fremkaldt af indapamid eller chlorthalidon sammenlignet med hydrochlorthiazid. I et eksplorativt resultat vil mængden af ​​thiazid-target, natrium/chlorid-co-transporteren, blive analyseret i ekstracellulære urinvesikler efter 4 uger.

Forventet betydning:

INDAPACHLOR vil levere længe søgt bevis for den sammenlignende effektivitet af almindeligt anvendte thiazider til at sænke urinovermætninger og forventes således at have en stærk retningslinjeændrende effekt, som vil transformere patientbehandlingen for denne meget almindelige sygdom.