En dosisudvidelsesforsøg med intravenøs HNF4a srRNA for ikke-omsættelig eller metastatisk kolorektal kræft

Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥ 18 år, uanset køn.
2. Patienter med kolorektal kræft bekræftet af histologi eller cytologi.
3. Patienter med uanvendelig lokalt avanceret eller metastatisk kolorektal kræft.
4. Patienter, der ikke er egnede til eller intolerante over for standardsystemisk terapi; eller patienter, der er kommet frem efter at have modtaget standard systemisk terapi (inklusive men ikke begrænset til følgende regimer) som bekræftet af RECIST V1.1: kemoterapi baseret på fluorouracil, oxaliplatin eller irinotecan og målrettede lægemidler, såsom anti-VEGF/EGFR monoklonale antistoffer.
5. Ifølge RECIST V1.1 skal patienter have mindst en målbar læsion. Læsioner, der har modtaget lokal behandling (inklusive kirurgi, strålebehandling, TACE og ablation), kan ikke vælges som mållæsioner, medmindre læsionen er den eneste målbare læsion og har klart fremskridt i henhold til billeddannelse, i hvilket tilfælde det kan betragtes som en mållæsion.
6. Leve forventning ≥ 12 uger.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0-2.
8. Fertile mandlige deltagere og kvinder i den fødedygtige alder skal blive enige om at bruge effektiv prævention fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. Kvinder i den fødedygtige alder inkluderer premenopausale kvinder og kvinder inden for 2 år efter overgangsalderen. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest inden for ≤7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.
9. Villig til at underskrive den skriftlige informerede samtykkeformular og frivilligt overholde protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har afsluttet standardadjuvans kemoterapi efter tumorresektion og tilbagefaldt eller udviklet metastase efter et lægemiddelfrit interval på 6 måneder, og har ikke modtaget standard systemisk terapi.
2. Patienter med tumorvævstest, der bekræfter misforholdsreparationsmangel eller høj mikrosatellit-ustabilitet (DMMR/MSI-H), som ikke har modtaget immuncheckpointinhibitorbehandling (PD-1 monoklonalt antistof eller PD-L1 monoklonalt antistof).
3. Patienter med klinisk eller radiologisk bevis for nuværende tarmobstruktion, perforering eller blødning; eller patienter vurderet af efterforskeren for at have en høj risiko for perforering eller blødning.
4. Serumalbumin <28 g/l eller bilirubin> 3 × Uln eller aspartataminotransferase (AST), alkalisk phosphatase (ALP) eller alaninaminotransferase (ALT)> 5 × ULN.
5. Patienter med betydelig nedsat nyrefunktion, serumkreatinin> 1,5 × ULN eller kreatinin clearance <40 ml/min; Urinprotein <2+ (hvis urinprotein ≥2+, er en 24-timers urinprotein-kvantificering påkrævet, og patienter med 24-timers urinproteinkvantificering <1 g kan være berettiget).
6. Absolut neutrofil tælling <1,5 × 10^9/L eller blodplader <50 × 10^9/L eller hæmoglobin <9 g/dL.
7. International normaliseret forhold (INR)> 2.
8. Patienter med kendte hjernemetastaser fra tumorer.
9. Patienter med ukontrolleret hypertension, diabetes eller andre alvorlige hjerte- eller lungesygdomme eller alvorlig organdysfunktion.
10. Patienter, der har modtaget lokale eller systemiske antitumorbehandlinger (inklusive immunterapi, målrettet terapi eller kemoterapi) inden for 4 uger eller strålebehandling inden for 3 uger, bortset fra behandlingsregimer vurderet som sygdomsprogression i henhold til RECIST (version 1.1) kriterier.
11. Patienter med bivirkninger relateret til tidligere lokale eller systemiske antitumorbehandlinger stadig ≥ grad 2 (ekskl. Alopecia og andre begivenheder, der anses for at være tålelige af efterforskeren).
12. Patienter med ukontrollerbare aktive infektioner (f.eks. Lunge- eller abdominalinfektioner).
13. Patienter med andre maligniteter end kolorektal kræft inden for de sidste 5 år, med undtagelse af maligniteter med lav risiko med en lav risiko for metastase eller død (estimeret 5-årig samlet overlevelse> 90%), såsom tidlig gastrointestinal kræft behandlet effektivt, cervikalkarcinom in situ, ikke-melanomekræft, lokaliseret prostate kræft osv.
14. Patienter med aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk terapi inden for de sidste 2 år, eller autoimmune sygdomme, der er bedømt af efterforskeren for at have et potentiale for gentagelse eller planlagt behandling, herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, Wegener's granulomatosis, hashimotos thyroiditis, systemisk lupus erythematosus, scleroderma, sarcoidosis, ornes ornesoiditis, systemisk lupus erehematosus, scleroderma, sarcoidosis, ornes ornes ornes ornes ornes ornes ornes ornes ornes ornes ornes ornes ornes ornes ornes or ornes or ornes or ore or ore man Autoimmun hepatitis.
15. Patienter, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (prednison eller tilsvarende> 10 mg/dag) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.
16. Patienter, der forbereder sig på eller har tidligere gennemgået allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
17. Patienter, der er positive for HBV-DNA eller HCV RNA.
18. Patienter med kendt aktiv tuberkulose. Patienter, der mistænkes for at have aktiv tuberkulose, skal udelukkes baseret på brystafbildning, sputumtest og kliniske symptomer og tegn.
19. Patienter, der er positive for human immundefektvirus (HIV).
20. Gravide eller ammende kvinder eller kvinder, der ikke kan udelukke muligheden for graviditet.
21. Patienter, der har deltaget i andre lægemiddelforsøg inden for de sidste 4 uger.
22. Andre situationer, som efterforskeren betragtes som uegnet til deltagelse i dette kliniske forsøg.