Stereotaktische Körperbestrahlungstherapie mit oder ohne Nivolumab bei der Behandlung von Patienten mit Stadium I-IIA oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die histologische Bestätigung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) durch Biopsie oder Zytologie ist für die Primärdiagnose erforderlich und wird für rezidivierende Erkrankungen empfohlen. Die folgenden primären Krebsarten sind geeignet: Plattenepithelkarzinom, Adenokarzinom (mit oder ohne bronchioloalveoläre Karzinommerkmale), großzelliges Karzinom (mit oder ohne neuroendokrine Merkmale), neuroendokrines Karzinom (entweder NSCLC mit neuroendokrinen Merkmalen oder atypische Karzinoide, aber keine kleinzellige Lunge Karzinom), bronchioloalveoläres Zellkarzinom oder nicht-kleinzelliges Karzinom, nicht anders angegeben
• Stadium I oder ausgewähltes Stadium IIa gemäß der 7. Version des Systems der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC): Stadium I (T1 oder T2a [Tumorgröße =< 5 cm] N0M0) Stadium IIa (T2 [Tumorgröße > 5 cm aber =< 7 cm] N0M0)

• Patienten mit mehreren primären Lungentumoren (unten definiert) sind geeignet:

  • Synchrone Tumoren (innerhalb von 6 Monaten [mo] diagnostiziert),

    • Unterschiedliche Histologie,
    • Gleiche Histologie,
    • Zweiter Tumor in einer anderen Lappen- oder Lungenregion;

  • Metachrone Tumoren (im Abstand von > 6 Monaten diagnostiziert),

    • Unterschiedliche Histologie,
    • Gleiche Histologie,
    • Zweiter Tumor in einem anderen Lappen oder einer anderen Lunge,
    • Tumorfreies Intervall von mindestens 4 Jahren (y)
• Patienten mit mehreren primären Lungentumoren, die mehrere Kurse einer stereotaktischen Strahlentherapie (SBRT) (50 Gy in 4Fx oder 70 Gy in 10Fx) erhalten, sind förderfähig

• Patienten mit isoliertem Lungenparenchym-rezidivierendem/persistierendem NSCLC (Histologie wie in Eignungskriterium 1 definiert) nach vorheriger definitiver Operation oder Strahlentherapie/Chemotherapie, wenn die Läsion oder Läsionen für SABR geeignet sind, sind ebenfalls förderfähig.

  • Patienten mit einem einzigen metastasierten Herd im Lungenparenchym ohne andere Läsionen sind ebenfalls geeignet, da diese Darstellung schwierig von einer rezidivierenden Erkrankung zu unterscheiden ist.
  • Eine rezidivierende Erkrankung kann im selben Lappen oder einem anderen Lappen auftreten, sollte jedoch nicht in kritische Strukturen eindringen (Ösophagus, Plexus brachialis, große Gefäße, Herz, Rückenmark); sollte keinen Lymphknoten betreffen; und sollte keine anderen verdächtigen Läsionen in der Lunge oder an anderen Stellen enthalten.
  • Jede vorherige Therapie (Operation, Strahlentherapie oder systemische Behandlung) muss mindestens 12 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
  • Tumore sollten =< 7 cm (gemessen durch CT-Bildgebung in der Lungenfenstereinstellung) mit N0M0 sein; PET)-Bildgebung ist für das Restaging erforderlich (gemäß Eignungskriterium) und jeder Lymphknoten, bei dem ein Tumor vermutet wird, sollte durch Biopsie bestätigt werden (gemäß Eignungskriterium).
• Sowohl Thorax-CT als auch PET/CT sind innerhalb von 16 Wochen erforderlich, und mindestens eine davon muss innerhalb von 12 Wochen (plus/minus 1 Woche) durchgeführt werden. Jeder Lymphknoten, bei dem aufgrund seiner Form, Größe oder seines standardisierten PET-Aufnahmewertes (SUV) eine Krankheit vermutet wird, sollte mit dem behandelnden Arzt und dem diagnostischen Radiologen besprochen werden

• Patienten mit medizinisch inoperabler Erkrankung im Stadium I (T1 oder T2a [Tumorgröße = < 5 cm] N0M0) oder ausgewähltem Stadium IIa der Erkrankung (T2 [Tumorgröße > 5 cm aber = < 7 cm] N0M0), die eine schlechte oder andere signifikante Lungenfunktion haben kardiovaskuläre oder andere Begleiterkrankungen wie Diabetes sind förderfähig. Patienten mit operabler Erkrankung, die sich für eine SABR entscheiden, sind ebenfalls geeignet.

  • Die Standardbegründung für medizinische Inoperabilität basiert auf der Lungenfunktion und kann eine der folgenden umfassen: forciertes exspiratorisches Basislinienvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Werts; Diffusionskapazität < 50 % des vorhergesagten Wertes; Baseline-Hypoxämie oder Hyperkapnie; Belastungssauerstoffverbrauch < 50 % des vorhergesagten Werts; schwere pulmonale Hypertonie; schwere zerebrale, kardiale oder periphere Gefäßerkrankung; und schwere chronische Herzerkrankungen
• Die Patienten müssen einen Zubrod-Performance-Status-Score von 0-2 haben (2 ist hier eingeschlossen, da solche Patienten typischerweise > 70 Jahre alt sind und eine Operation nicht vertragen)

• Die folgenden obligatorischen Staging-Studien müssen innerhalb von 12 Wochen vor der Studienregistrierung durchgeführt werden:

  • Thorax-CT- oder PET/CT-Scans beider Lungen, des Mediastinums, der Nebennieren und des restlichen Körpers; Die Größe des Primärtumors wird auf einem diagnostischen CT und erneut auf einem Simulations-CT unter Verwendung der Lungenfenstereinstellung gemessen.
  • Eine Mediastinoskopie oder eine endobronchiale ultraschallgesteuerte Biopsie der mediastinalen Lymphknoten wird empfohlen und ist erforderlich für alle Patienten mit PET/CT- oder CT-Befunden, die auf eine Lymphknotenbeteiligung hindeuten.
  • Magnetresonanztomographie (MRT) oder CT des Gehirns, wenn Symptome oder Anzeichen auf Hirnmetastasen hindeuten.
  • Invasives mediastinales Staging: Bei allen Patienten mit CT- oder PET-Beweis einer Hilusbeteiligung (Grad 10) oder mit mediastinalen Lymphknoten > 1,0 cm im kürzesten Durchmesser oder klinisch verdächtig durch behandelnden Arzt und/oder Radiologen muss die Erkrankung durch zervikale Mediastinoskopie inszeniert werden, Ösophagus-endoskopische Ultraschall-geführte Biopsie oder Endobronchiale Ultraschall-geführte Biopsie

• Bei Patienten mit linksseitigen Tumoren und vergrößerten Knoten (> 1,0 cm im kürzesten Durchmesser) in der Einstellung des aortopulmonalen Fensters müssen die aortopulmonalen Knoten durch erweiterte Mediastinoskopie, Chamberlain-Verfahren, videoassistierte thorakoskopische Chirurgie (VATS) oder Ultraschall biopsiert werden - geführte Biopsie, um sicherzustellen, dass der Patient keine N2-Krankheit hat. Zum Zeitpunkt der zervikalen Mediastinoskopie, der endoskopischen ultraschallgesteuerten Biopsie des Ösophagus oder der endobronchialen ultraschallgesteuerten Biopsie müssen die folgenden Knotenpunkte untersucht und, falls vorhanden, biopsiert werden:

  • Ipsilaterale Knotenstation 4
  • Kontralaterale Knotenstation Ebene 4, und
  • Subkarinalknoten (Level 7) Bei linksseitigen Tumoren muss jeder Lymphknoten im oberen oder vorderen Mediastinum > 1,0 cm in der kürzesten Achse im CT oder positiv im PET identifiziert und biopsiert werden. Die Eignung erfordert, dass alle PET-positiven mediastinalen oder entfernten Stellen biopsienegativ sein müssen. Wenn jedoch der behandelnde Arzt und der diagnostische Radiologe einen starken Verdacht auf PET-Positivität haben, sollte der Patient nicht aufgenommen werden, selbst wenn die Biopsie negativ ist (um Patienten mit falsch negativer Biopsie auszuschließen).
• Alle Patienten müssen eine studienspezifische Einverständniserklärung unterschreiben

• Alle Patienten (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter sollten während ihrer Teilnahme an dieser Studie eine für sie wirksame Verhütungsmethode anwenden.

  • Frauen im gebärfähigen Alter sollten für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden; muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Nivolumab-Behandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben; und darf nicht stillen.
  • Männer, die mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden; Männer, die Nivolumab erhalten, werden angewiesen, für 7 Monate nach der letzten Dosis von Nivolumab Verhütungsmittel anzuwenden.
  • Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausal oder chirurgisch steril) und azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung
• Weiße Blutkörperchen (WBC) >= 2000/uL (innerhalb von 30 Tagen vor Studienregistrierung)
• Neutrophile (Neuts) >= 1500/uL (innerhalb von 30 Tagen vor Studienregistrierung)
• Blutplättchen (PLT) >= 100 x 10^3/uL (innerhalb von 30 Tagen vor Studienregistrierung)
• Hämoglobin (HGB) > 9,0 g/dL (innerhalb von 30 Tagen vor Studienregistrierung)
• Serum-Kreatinin =< 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel) >= 30 ml/min (innerhalb von 30 Tagen vor Studienregistrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3 x ULN (innerhalb von 30 Tagen vor Studienregistrierung)
• Gesamtbilirubin (Bili T) = < 1,5 x ULN (obwohl Patienten mit Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können (innerhalb von 30 Tagen vor Studienregistrierung)

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Tumoren > 7 cm oder Tumoren, die den Hauptbronchus oder assoziierte Gefäße betreffen, oder Tumoren, die kritische Strukturen (z. B. Ösophagus, Plexus brachialis, Herz, mediastinale Hauptgefäße) befallen, sind für eine SABR nicht geeignet
• Patienten mit direktem Nachweis regionaler oder entfernter Metastasen nach entsprechenden Staging-Studien oder mit synchroner primärer oder früherer nicht-lungenmaligner Nicht-Lungen-Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs oder In-situ-Krebs), die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer Vorgeschichte von heilbarem Nicht-Lungenkrebs bis zu 3 Jahre vor der Registrierung und seit 2 Jahren krebsfrei sind berechtigt
• Patienten, die zuvor eine Immuntherapie mit PD1- oder CTLA4-Antikörpern erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Plänen für eine andere begleitende lokale Therapie (einschließlich standardmäßiger fraktionierter Strahlentherapie und Operation) oder eine andere systemische Therapie (einschließlich Chemotherapie, Zieltherapie und andere Arten von Immuntherapien oder Prüfmitteln) während dieses Protokolls, außer bei Krankheitsprogression, sind nicht förderfähig
• Schwangere oder stillende Patientinnen sind nicht förderfähig (weil die Behandlung mit unvorhersehbaren Risiken für den Embryo oder Fötus verbunden ist).
• Patienten, für die SABR-Pläne die Mindestanforderungen an Zielabdeckung und Dosisvolumenbeschränkungen kritischer Strukturen nicht erfüllen können (siehe Abschnitt SABR-Behandlungsplanung), sind nicht förderfähig
• Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen jedoch aufgenommen werden
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Antikörpern gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) -1 oder -2 sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit Lebendimpfstoffen
• Patienten mit einem bekannten positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, sind nicht teilnahmeberechtigt. Inhalative oder topische Steroide, Nebennierenersatzdosen und > 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag sind jedoch erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt

• Patienten mit Allergien oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf Folgendes sind nicht förderfähig:

  • Vorgeschichte einer Allergie gegen Arzneimittelbestandteile;
  • Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD1-, Anti-PDL1-, Anti-PDL2-, Anti-CTLA4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielt, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Es ist bekannt, dass Patienten Kontraindikationen für eine Strahlentherapie haben