Eine Studie mit ABT-199 plus Ibrutinib und Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus </= 2.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen DLBCL.
• Fähigkeit und Bereitschaft, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten
• Vortherapie: Rückfallpatienten oder refraktäre Patienten, die eine Vortherapie erhalten haben, sind geeignet. Bei Behandlung mit kleinen Molekülen Auswaschtherapie mit einer Dauer von mehr als dem 5-fachen der Halbwertszeit des Moleküls. Patienten, die zuvor eine Hochdosis-Chemotherapie mit Unterstützung peripherer Stammzellen erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt. Auswaschzeit von 21 Tagen.
• Vorhandensein von mindestens einem Lymphknoten, der für die Reaktion auswertbar oder die Masse messbar ist.
• Alter größer oder gleich 18 Jahre.
• Erholung von einer früheren Behandlungstherapie.
• Laborparameter:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1000/mm3, unabhängig von der Unterstützung durch Wachstumsfaktoren (es sei denn, der behandelnde Arzt geht davon aus, dass die Neutropenie mit einer Beteiligung des Knochenmarks zusammenhängt, dann ist eine ANC von > 750/mm3 zulässig)
• Thrombozyten 100.000/mm3 oder 50.000/mm3 bei Knochenmarkbeteiligung, unabhängig von Transfusionsunterstützung in beiden Situationen
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs
• Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT, SGPT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin: Kreatinin-Clearance (CrCl) 50 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel – Anhang 2) – Prothrombinzeit (PT) oder international normalisiertes Verhältnis und partielle Thromboplastinzeit (PTT) darf das 1,2-fache des Normbereichs der Einrichtung nicht überschreiten
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie kein Sperma zu spenden. Für Frauen gelten diese Einschränkungen für 3 Monate nach Venetoclax und 12 Monate nach Rituximab. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [-hCG]) oder im Urin haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Unterzeichnen (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes Lymphom des zentralen Nervensystems.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon).
• Erhielt die folgenden Wirkstoffe innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis oder erfordert eine chronische Behandlung mit starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A)-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol), mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin). , Diltiazem, Fluconazol, Verapamil), starke CYP3A-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin). (Siehe Anhang 4)
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung.
• Anwendung einer anderen Standard-Chemotherapie, Strahlentherapie oder experimentellen medikamentösen Therapie zur Behandlung von DLBCL innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung
• Bekannte Vorgeschichte von humanem Immunschwächevirus (HIV) oder aktivem Hepatitis-C-Virus oder aktiver Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion oder seropositivem Status des humanen T-Zell-Leukämievirus 1 (HTLV-1).
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln, Venetoclax oder Rituximab beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte.
• Vorgeschichte von unkontrollierter oder symptomatischer Angina
• Ejektionsfraktion unterhalb der institutionellen Normalgrenze
• Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte
• Patientinnen mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder einem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses sind im Allgemeinen förderfähig. Patienten mit einer Malignität, die behandelt wurde, aber nicht mit kurativer Absicht, werden ebenfalls ausgeschlossen, es sei denn, die Malignität war 2 Jahre vor der Aufnahme ohne Behandlung in Remission.
• Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische Infektion (viral, bakteriell oder durch Pilze)
• Größere Operation (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der ersten Dosis der Studienbehandlung), außer zur Diagnose
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Patientinnen, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal (seit mindestens 1 Jahr) sind, müssen während der Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Studienbehandlung mindestens eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung praktizieren:
• Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr
• Ein vasektomierter Partner
• Hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral, Vaginalring oder transdermal), die mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments begonnen haben
• Doppelbarrieremethode (Kondomdiaphragma oder Zervixschale mit spermizidem Verhütungsschwamm, Gelees oder Creme)
• Nicht vasektomierte männliche Patienten müssen während der gesamten Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Studienbehandlung mindestens eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung einhalten:
• Ein Partner, der chirurgisch steril oder postmenopausal ist (seit mindestens 1 Jahr) oder der mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral, Vaginalring oder transdermal) einnimmt
• Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr
• Doppelbarrieremethode (Kondomdiaphragma oder Zervixschale mit spermizidem, empfängnisverhütendem Schwamm, Gelees oder Creme)
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
• Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und Rasburicase