Genetische Varianten bei ägyptischen Patienten, die HCQ (Hydroxychloroquin) erhalten (HCQ)

Das Antimalariamittel Hydroxychloroquin wurde in großem Umfang zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes eingesetzt.

Unter den rheumatischen Erkrankungen liegt die primäre Rolle von HCQ in der Behandlung von Gelenk- und Hautmanifestationen des systemischen Lupus erythematodes (SLE) und der Behandlung von leichter bis mäßig aktiver rheumatoider Arthritis (RA). Als Eckpfeiler des SLE-Managements führt HCQ zu einer Verringerung des Risikos eines Krankheitsschubs und stellt eine wertvolle Ergänzung bei der Therapie von Lupusnephritis dar und ist eine relativ sichere Option für die Behandlung von SLE während der Schwangerschaft die Prävention von Thrombosen sowie ein reduziertes Risiko für bleibende Organschäden. Die vorteilhaften Wirkungen von HCQ auf die Lipidspiegel und die Verringerung des Diabetesrisikos. Es ist ein Mitglied der „Dreifachtherapie“-Triade zur Behandlung von RA und dient als wichtiger Bestandteil des therapeutischen Ansatzes bei aktiver Erkrankung. Andere weniger häufige Anwendungen für HCQ umfassen die Behandlung von palindromischem Rheumatismus, entzündlichen Hauterkrankungen und dem Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom aufgrund seiner antithrombotischen Wirkung.

Die Netzhauttoxizität von HCQ ist von ernsthafter ophthalmologischer Bedeutung. Denn auch nach Absetzen des Medikaments ist eine visuelle Erholung kaum bis gar nicht eingetreten. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die durch HCQ verursachte Netzhautdegeneration weiter fortschreiten kann. Aus diesem Grund wird ein regelmäßiges Screening auf Netzhauttoxizität empfohlen, um eine Retinopathie frühzeitig zu erkennen und die Therapie abzusetzen.

Der genaue Mechanismus der HCQ- und CQ-Toxizität bleibt unklar. Zuvor wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Netzhauttoxizität aus der Bindung von HCQ und CQ an Melanin im retinalen Pigmentepithel (RPE) resultiert, wodurch die darüber liegenden Photorezeptoren geschädigt und letztendlich ein Sehverlust verursacht werden. Ob die primäre Wirkung von Malariamitteln auf der Ebene des RPE auftritt im Vergleich zu den retinalen Photorezeptoren wurde diskutiert, da jedoch neuere Bildgebungstechnologien verfügbar wurden, ist die frühe retinale Toxizität im Allgemeinen asymptomatisch, mit subtilen Veränderungen der fovealen Pigmentierung, die bei routinemäßigen ophthalmologischen Untersuchungen oft nicht erkennbar sind. Mit fortschreitender Toxizität kann eine klassische "Bull's Eye"-Makulopathie festgestellt werden, die einen Ring aus parafovealer RPE-Depigmentierung darstellt, der die zentrale Fovea verschont. Die Progression führt zu einer zunehmenden Sehbehinderung, die sich symptomatisch als vermindertes zentrales Sehen, reduziertes Farbsehen, reduziertes Nachtsehen, Leseschwierigkeiten, zentrale Skotome, Blitzlichter und zunehmende Gesichtsfeldausfälle manifestiert.

Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme spielen eine wichtige Rolle im Arzneimittelstoffwechsel. Bestimmte Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in CYP-Genen können einen großen Einfluss auf die CYP-Enzymaktivität haben. Polymorphismen im Cytochrom-P450-Gen können die Blutkonzentration beeinflussen.

HCQ wird in der Leber über den N-Desethylierungsweg zu N-Desethyl-HCQ (DHCQ) metabolisiert. Diese Reaktion wird durch die Isoformen CYP 2D6, 3A4, 3A5 und 2C8 vermittelt.

Einige Patienten haben eine genetische Prädisposition für HCQ-Toxizität (z. B. aufgrund von Anomalien im ABCA4-Gen). Im Jahr 2015 wurden jedoch ABCA4-Polymorphismen vorgeschlagen, die ein Schutzmittel sein könnten. Was bisher nicht unter der ägyptischen Bevölkerung untersucht wurde