Klinische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Favipiravir bei mittelschweren bis schweren COVID-19-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Männliche und weibliche Patienten im Alter von 21 bis 80 Jahren (beide einschließlich)
2. Patienten, die durch Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)-Assay unter Verwendung einer Atemwegsprobe (entweder Nasopharynxabstrich ODER Oropharynxabstrich ODER Nasenaspirat ODER Tracheobronchialaspirat) positiv auf SARS-CoV-2 getestet wurden, die innerhalb von 72 Stunden nach der Randomisierung entnommen wurden
3. Die Patienten sollten ins Krankenhaus eingeliefert werden

4. Patienten mit mittelschwerem oder schwerem COVID-19* mit einem Wert von > 4 auf der ordinalen 10-Punkte-Skala des klinischen Status, die von der WHO in der SOLIDARITY-Studie bei der Ausgangsbeurteilung verwendet wurde [d. h. Patienten mit einer Blutsauerstoffsättigung (SpO2) < 95 % bei ruhen auf Raumluft auf Meereshöhe und benötigen zusätzlichen Sauerstoff].

   *Hinweis: Dies schließt Patienten ein, die klinisch zugeordnet wurden als:

   I. „moderates“ COVID-19

   1. Symptome wie Fieber, Husten, Halsschmerzen, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden oder Kurzatmigkeit bei Anstrengung und/oder klinische Anzeichen wie Atemfrequenz ≥ 20 Atemzüge pro Minute oder Herzfrequenz ≥ 90 Schläge pro Minute UND
   2. Blutsauerstoffsättigung (SpO2) von 94 % in Ruhe an Raumluft auf Meereshöhe

   II. „schweres“ COVID-19

   1. Symptome, die jedes Symptom einer mittelschweren Erkrankung oder Kurzatmigkeit im Ruhezustand oder Atemnot und/oder klinische Anzeichen wie Atemfrequenz ≥ 30 pro Minute oder Herzfrequenz ≥ 125 pro Minute UND umfassen können
   2. Blutsauerstoffsättigung (SpO2) ≤93 % in Raumluft auf Meereshöhe oder PaO2/FiO2 <300*

   Die oben genannten Definitionen des COVID-19-Schweregrads sind aus dem FDA Guidance Document „COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention – Guidance for Industry Final Document“ vom Mai 2020 übernommen.

5. Patientinnen im gebärfähigen Alter*

   1. muss beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
   2. sollte nicht stillen; und nicht planen, während des Behandlungszeitraums und für 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation schwanger zu werden/zu stillen.
   3. sollten sich zur Anwendung von ZWEI Formen von studienakzeptablen Verhütungsmethoden verpflichten, einschließlich einer Barrieremethode (z. Diaphragma) zusammen mit einer oder mehreren der folgenden Verhütungsmethoden für die Dauer des Behandlungszeitraums und für 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation: i) hormonelle Methoden [einführbar, injizierbar, transdermal oder kombiniert oral (Östrogen + Gestagen) ] oder ii) Intrauterinpessar

   Hinweis: Weibliche Patienten, die sexuell abstinent sind oder deren männlicher Sexualpartner sich mindestens drei Monate vor Beginn der Studienbehandlung einer Vasektomie unterzogen hat, können nach Ermessen des Prüfarztes in die Studie aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass ihnen geraten wird, für die Dauer sexuell inaktiv zu bleiben der Studie und verstehen Sie die möglichen Risiken, die mit einer Schwangerschaft während der Studie verbunden sind. Die Patientinnen müssen außerdem zustimmen, ZWEI Formen von studienakzeptablen Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn sie während des Behandlungszeitraums und für 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation sexuell aktiv werden.

   *Hinweis: Eine Patientin gilt als gebärfähig, es sei denn, sie ist:

   1. postmenopausal für mindestens 12 Monate vor Verabreichung des Studienprodukts, oder
   2. ohne Gebärmutter und/oder beide Eierstöcke oder wurde für mindestens 6 Monate vor der Verabreichung des Studienprodukts chirurgisch sterilisiert (d. h. Eileiterunterbindung oder hat eine Eileiterblockade).
6. Männliche Patienten sollten sich bereit erklären, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine Doppelbarriere-Verhütung (z. Kondom mit Spermizid) für die Dauer des Behandlungszeitraums in der Studie und für mindestens 7 Tage nach Erhalt der letzten Dosis der Studienmedikation. Männliche Patienten sollten während des oben genannten Zeitraums auch eine Samenspende oder die Bereitstellung von Samen für die In-vitro-Fertilisation vermeiden.
7. In der Lage und bereit, eine informierte Einwilligung zu erteilen
8. In der Lage, die Studienanforderungen zu verstehen und die Studienmedikationen und -bewertungen nach Meinung des Ermittlers einzuhalten
9. Sollte innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung in der aktuellen Studie keine Prüfbehandlung aus der Teilnahme an einer anderen klinischen Studie erhalten haben und stimmt zu, während des gesamten Studienzeitraums nicht an anderen klinischen Studien teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

1. Kritisch kranke Patienten, definiert als Patienten, die für eine endotracheale Intubation und mechanische Beatmung in Frage kommen, Sauerstoffzufuhr über eine High-Flow-Nasenkanüle (beheizt, befeuchtet, Sauerstoffzufuhr über eine verstärkte Nasenkanüle mit Flussraten >20 l/min mit einem Bruchteil des zugeführten Sauerstoffs). ≥0,5), nicht-invasive Überdruckbeatmung, extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) oder klinische Diagnose einer respiratorischen Insuffizienz (d. h. klinischer Bedarf für eine der vorangegangenen Therapien, aber vorangegangene Therapien können aufgrund begrenzter Ressourcen nicht durchgeführt werden) und solche mit Schock (definiert durch systolischen Blutdruck (BD) < 90 mm Hg oder diastolischen BD < 60 mm Hg oder Bedarf an Vasopressoren) oder Multi-Organ-Dysfunktion/-Versagen zu Studienbeginn

   Hinweis: Die oben genannte Definition von „schwerkranken“ COVID-19-Patienten entspricht der Definition im FDA Guidance Document „COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention – Guidance for Industry Final Document“ vom Mai 2020

2. Patienten, bei denen das erste Auftreten von Symptomen/Anzeichen, die auf eine COVID-19-Erkrankung hindeuten, > 10 Tage vor der Ausgangsbeurteilung und Randomisierung beobachtet wurde

3. Patienten, die Interferon beta 1-a (IFN-β-1a)-Präparate oder Arzneimittel mit berichteter antiviraler Wirkung gegen SARS-CoV-2 (Hydroxychloroquinsulfat, Chloroquinphosphat, Lopinavir-Ritonavir-Kombinationsarzneimittel, Ciclesonid, Nafamostatmesylat, Camostat) verwendet haben Mesylat) innerhalb von 8 Tagen nach Auftreten von Fieber (≥37,5°C)

   Hinweis: Das oben genannte Ausschlusskriterium gilt nicht für Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder einer infektiösen Hepatitis in der Vorgeschichte, bei denen die Anwendung von antiviralen Arzneimitteln oder Interferonen zur Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung verschrieben wurde und die derzeit eines erhalten oder mehr dieser Medikamente (als Erhaltungstherapie) zum Zeitpunkt der Randomisierung. Bei der fraglichen Infektionsepisode handelt es sich um einen Rückfall oder eine erneute Infektion mit SARS-CoV-2

4. Patienten mit Verdacht auf eine Komplikation einer dekompensierten Herzinsuffizienz, basierend auf der klinischen Einschätzung des Prüfarztes
5. Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung, die Grad B bzw. Grad C in der Child-Pugh-Klassifikation entspricht
6. Patienten mit Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegeln > 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) bei der Screening-Evaluierung
7. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die eine Dialyse benötigen
8. Patienten mit einer Serum-Harnsäure, die bei der Screening-Evaluierung höher als die ULN ist
9. Patienten mit erblicher Xanthinurie in der Vorgeschichte
10. Patienten, bei denen Xanthin-Harnstein diagnostiziert wurde
11. Patienten mit Gicht in der Vorgeschichte oder Patienten, die derzeit wegen Gicht behandelt werden
12. Patienten, die Immunsuppressiva einnehmen
13. Patienten, denen in den letzten 30 Tagen Favipiravir verabreicht wurde
14. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeitsreaktion auf Favipiravir