Neoadjuvante zweiwöchentliche Behandlung, gefolgt von einer wöchentlichen Behandlung von Brustkrebs

Neoadjuvante Chemotherapie, auch primäre, Induktionschemotherapie oder präoperative Chemotherapie genannt, ist definiert als Chemotherapie, die vor einer lokoregionären Behandlung verabreicht wird. Vor 30 Jahren wurde es erstmals bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt. Klassischerweise wurden diese Tumoren mit einer radikalen Operation und/oder Strahlentherapie behandelt. Trotz dieser aggressiven lokalen Therapie erlitten die meisten Patienten jedoch einen Rückfall mit Fernmetastasen und starben schließlich (1,2). Ziel der neoadjuvanten Therapie ist es, das Tumorvolumen bei Patientinnen vor der chirurgischen Resektion zu reduzieren und so die Wahrscheinlichkeit einer Brusterhaltung zu erhöhen. In jüngerer Zeit wurde die neoadjuvante Therapie als Möglichkeit untersucht, die Relevanz biologischer Marker für die Vorhersage des Krankheitsverlaufs zu testen.

In mindestens sechs randomisierten Studien wurde das Überleben von Patienten verglichen, die entweder mit neoadjuvanten oder adjuvanten Ansätzen behandelt wurden (3,4,5,6,7,8,9). Zwei der kleineren Studien deuteten auf einen Überlebensvorteil für Patienten hin, die mit neoadjuvanter Chemotherapie behandelt wurden (5,6). Andere Studien, darunter die größte vom NSABP durchgeführte Studie (1523 Patienten), fanden keine Unterschiede beim krankheitsfreien und Gesamtüberleben (4,6,9).

Die Induktion einer pCR sollte eines der Hauptziele der neoadjuvanten Therapie sein, da Patienten, bei denen nach der Behandlung keine Hinweise auf Tumorzellen in Brust und Lymphknoten vorliegen, möglicherweise ein längeres krankheitsfreies und Gesamtüberleben haben (10).

Zweiwöchentliche und wöchentliche Therapien können die Dosisintensität erhöhen, indem sie das erneute Wachstum von Zellen zwischen den Behandlungszyklen minimieren. Tatsächlich haben dosisdichte Therapien in einer adjuvanten Behandlung bei Lymphknoten-positivem Brustkrebs sogar einen Überlebensvorteil gezeigt, der durch die Verwendung von G-CSF ermöglicht wurde (11). Es gibt noch keine standardisierte beste neoadjuvante Behandlung. Im Allgemeinen erhalten Patienten im neoadjuvanten Setting dreiwöchentlich AC (NSABP 14). Darüber hinaus hat der Einbau von Taxanen im Drei-Wochen-Rhythmus zu einer statistisch höheren pathologischen CR geführt (12,13). In jüngerer Zeit wurde bei wöchentlichen Paclitaxel-Therapien im Vergleich zu dreiwöchentlichen Taxan-Therapien über erhöhte pathologische Reaktionen berichtet. Carboplatin hat sich auch als wirksames Mittel bei der Behandlung von metastasiertem Brustkrebs erwiesen (14). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Kombination von Carboplatin und Paclitaxel sowohl bei dreiwöchentlichen als auch bei wöchentlichen Therapien synergistisch wirkt. Tatsächlich hat die Kombination von Carboplatin, Paclitaxel und Trastuzumab einen Überlebensvorteil gegenüber Paclitaxel und Trastuzumab allein gezeigt. Die Phase-III-Studie, deren vorläufige Ergebnisse auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium vorgestellt wurden, zeigt, dass die Zugabe von Carboplatin zu Trastuzumab und Paclitaxel im Vergleich zu zu einer sechsmonatigen Verbesserung der Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit führte das Standardschema mit Trastuzumab und Paclitaxel. Die Studie ergab, dass die mittlere Überlebenszeit im Trastuzumab- und Paclitaxel-Arm 33,5 Monate betrug, während die Gruppe, die die dreiteilige Therapie erhielt, diesen Punkt nach 36 Monaten Nachbeobachtungszeit noch nicht erreicht hatte. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die wöchentliche Gabe dieser Arzneimittel eine deutlich bessere Verträglichkeit gegenüber der dreiwöchentlichen Gabe aufweist (15). Daher schlagen wir vor, 4 Zyklen AC alle 2 Wochen zu verwenden, wie in der dosisdichten Adjuvansstudie mit GM-CSF-Unterstützung an den Tagen 5–14 des Zyklus. Nach Abschluss der AC planen wir die wöchentliche Verabreichung von Taxol und Carboplatin für insgesamt 9 Dosen mit einer einwöchigen Pause nach jeweils 3 Behandlungswochen über 12 Wochen.

Patientinnen, die laut FISH eine Her-2-Überexpression aufweisen, erhalten außerdem wöchentlich Trastuzumab mit Carboplatin und Paclitaxel, da festgestellt wurde, dass die Kombination bei fortgeschrittenem Brustkrebs synergistisch wirkt und das klinische Ergebnis verbessert.

In einer separaten Studie wurde GMCSF bei Brustkrebspatientinnen, die mit einer Adriamycin-basierten Chemotherapie behandelt wurden, als bevorzugter Wachstumsfaktor in einem neoadjuvanten Setting eingesetzt (16). Die ersten Ergebnisse deuten auf ein verbessertes Überleben von Brustkrebspatientinnen hin, die 6 gegenüber 5 gegenüber 4 Zyklen Chemotherapie mit GMCSF-Unterstützung erhielten. Ein höherer Handel mit dendritischen Zellen (DC) zeigte einen Trend zu einer Verbesserung des Überlebens. Darüber hinaus zeigte ein intrapatienter Vergleich vor und nach der Behandlung, dass der Anteil von S100+ DC im Verlauf der GM-CSF-Behandlung signifikant zunahm. Die Ergebnisse bilden die Grundlage für die aktuelle Hypothese, dass der Primärtumor ein in vivo antigener Stimulus für den Handel mit dendritischen Zellen sein könnte und dass die Kombination einer verlängerten neoadjuvanten Chemotherapie mit einer GM-CSF-induzierten Immunverstärkung zu einer besseren Tumorkontrolle und einem besseren Überleben beitragen kann.