Phase-II-Studie mit Simvastatin plus Irinotecan, Fluorouracil und Leucovorin (FOLFIRI) bei metastasiertem Darmkrebs

Zweifellos wurden im letzten Jahrzehnt Fortschritte bei der Behandlung von metastasiertem Darmkrebs erzielt. Bis 1985 war 5-Fluorouracil (5-FU) das einzige verfügbare Mittel zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs. In mehreren Versuchen wurde versucht, die Aktivität von Bolus-5-FU durch Zugabe von Levamisol oder Interferon zu steigern. Trotz dieser Versuche konnte bis zur Einführung der neueren Zytostatika kein Überlebensvorteil festgestellt werden. Der Zusatz von Folinsäure (FA) zu 5-FU, die Verwendung von Infusions- statt Bolus-5-FU und die Kombination neuer Wirkstoffe wie Irinotecan und Oxaliplatin mit 5-FU/FA haben zu einer Steigerung der Aktivität geführt 5-FU. In Studien mit aktuellen Kombinationstherapien als Erstlinientherapie wurden Ansprechraten von über 30 % und eine mittlere Überlebenszeit von mehr als 16 Monaten berichtet. Insgesamt muss die Wirksamkeit der Behandlung trotz der raschen Fortschritte bei der Behandlung von metastasiertem Darmkrebs im letzten Jahrzehnt noch verbessert werden. Eine mögliche Möglichkeit, die Überlebensrate metastasierter CRC-Patienten zu erhöhen, ist die Einführung eines neuartigen Targeting-Wirkstoffs in das standardmäßige zytotoxische Regime wie IFL (Irinotecan, Fluorouracil und Leucovorin). Ein zunehmend anerkanntes molekulares Ziel für die Krebsbehandlung ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym des Mevalonat-Signalwegs, die 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA). Die Endprodukte des Mevalonat-Stoffwechselwegs werden für eine Reihe essentieller Zellfunktionen benötigt, beispielsweise Sterole für die Membranintegrität, Ubichinon für die Zellatmung, Geranylgeranylisoprenoide für kovalente Bindungen an die Ras-Familie, Dolichol für die Glykoproteinsynthese und Isopentenyladenin für die tRNA-Funktion und das Protein Synthese. Glücklicherweise sind Inhibitoren des Schlüsselenzyms, der Statine, gut etabliert und werden in der Klinik seit Jahrzehnten sicher zur Behandlung von Hypercholesterinämie eingesetzt. Daher könnte die HMG-CoA-Reduktase ein geeignetes molekulares Ziel für die Krebstherapie sein und Statine könnten leicht in der Klinik anwendbar sein, sobald ihre potenzielle Rolle als Krebsmedikament festgestellt ist. Die Statine erfreuen sich in jüngster Zeit großer Beliebtheit bei medizinischen Onkologen, da große retrospektive Analysen für Wirksamkeitsstudien von Statinen bei koronarer Herzkrankheit gezeigt haben, dass diese Wirkstoffe nicht nur in der Lage sind, die durch Herzerkrankungen bedingte Mortalität zu senken, sondern auch die Krebsinzidenz um 28–33 % reduziert. .

Insgesamt sind weitere klinische Studien, die die Kombination der Standardbehandlung mit diesen neuartigen molekularen Targeting-Wirkstoffen, den Statinen, untersuchen, auf jeden Fall gerechtfertigt.