- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00516477
Sicherheitsstudie bei Patienten mit kongenitaler Leber-Amaurose
30. Oktober 2020 aktualisiert von: Spark Therapeutics
Eine Phase-1-Sicherheitsstudie bei Patienten mit kongenitaler Leberamaurose (LCA) unter Verwendung eines Adeno-assoziierten viralen Vektors zur Abgabe des Gens für humanes RPE65 in das retinale Pigmentepithel (RPE) [AAV2-hRPE65v2-101]
Ziel dieser Studie ist es, festzustellen, ob der Gentransfer bei der Behandlung der Leberschen kongenitalen Amaurose (LCA) sicher und wirksam ist.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Lebersche kongenitale Amaurose (LCA) ist eine schwere früh einsetzende Netzhautdegeneration.
Die Diagnose wird in der Regel in den ersten Lebensmonaten bei Säuglingen gestellt, die mit stark eingeschränktem Sehvermögen, abnormen Augenbewegungen (Nystagmus) und abnormen Elektroretinogrammen (ERG) auf eine verminderte Netzhautfunktion hinweisen.
Bei diesen Personen kommt es aufgrund des Todes von Photorezeptorzellen zu einem unvermeidlichen Fortschreiten zur vollständigen Erblindung.
Es gibt derzeit keine Behandlung für diese Krankheit.
Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der subretinalen Verabreichung von AAV2-hRPE65v2 an Probanden mit LCA aufgrund bestätigter biallelischer RPE65-Mutationen.
Das sekundäre Ziel ist die Bewertung der objektiven klinischen Wirksamkeitsmessungen bei Menschen.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Voraussichtlich)
12
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
- The Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
8 Jahre und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Männliche und weibliche Probanden jeder ethnischen Gruppe sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, sofern sie die folgenden Kriterien erfüllen:
- Muss bereit sein, sich an das Protokoll und das Begleitprotokoll für eine langfristige Nachsorge zu halten, wie durch eine schriftliche Einverständniserklärung oder die Erlaubnis der Eltern und die Zustimmung des Probanden nachgewiesen wird.
- Erwachsene und Kinder, bei denen LCA diagnostiziert wurde.
- Molekulare Diagnose von LCA aufgrund von RPE65-Mutationen (Homozygote oder zusammengesetzte Heterozygote) durch ein CLIA-zugelassenes Labor.
- Alter von acht Jahren oder älter zum Zeitpunkt der Verabreichung.
- Sehschärfe ≤ 20/160 oder Gesichtsfeld kleiner als 20 Grad im zu injizierenden Auge.
Ausschlusskriterien:
TEILNEHMER WERDEN NICHT AUF GRUND IHRES GESCHLECHTS, IHRER RASSE ODER ETHNISCHEN ZUGANG AUSGESCHLOSSEN.
Probanden, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, werden von der klinischen Studie ausgeschlossen:
- Kann oder will die Anforderungen des Studiums nicht erfüllen.
- Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten sechs Monaten.
- Vorbestehende Augenerkrankungen, die die geplante Operation ausschließen oder die Interpretation der Studienendpunkte beeinträchtigen würden (z. B. Glaukom, Hornhaut- oder Linsentrübungen).
- Mangel an ausreichend lebensfähigen Netzhautzellen, festgestellt durch nicht-invasive Mittel wie optische Kohärenztomographie (OCT) und/oder Ophthalmoskopie. Insbesondere wenn die indirekte Ophthalmoskopie weniger als 1 Bandscheibenbereich der Netzhaut zeigt, der nicht von einer vollständigen Netzhautdegeneration betroffen ist (angezeigt durch geografische Atrophie, Ausdünnung mit Tapetalglanz oder konfluierende intraretinale Pigmentmigration), werden diese Augen ausgeschlossen. Darüber hinaus werden bei Augen, bei denen optische Kohärenztomographie (OCT)-Scans von ausreichender Qualität erhalten werden können, Bereiche der Netzhaut mit Dickenmessungen von weniger als 100 um oder ohne neurale Netzhaut nicht für die Verabreichung von AAV2-hRPE65v2 vorgesehen.
- Komplizierte systemische Erkrankungen oder klinisch signifikante anormale Ausgangslaborwerte. Komplizierende systemische Erkrankungen würden solche umfassen, bei denen die Erkrankung selbst oder die Behandlung der Erkrankung die Augenfunktion verändern kann. Beispiele sind Malignome, deren Behandlung die Funktion des Zentralnervensystems beeinträchtigen könnte (z. B. Bestrahlung der Orbita; Leukämie mit Beteiligung des ZNS/Sehnervs). Ebenfalls ausgeschlossen wären Personen mit immunschwächenden Erkrankungen, da eine Anfälligkeit für opportunistische Infektionen (wie CMV-Retinitis) bestehen könnte. Patienten mit Diabetes oder Sichelzellenanämie würden ausgeschlossen, wenn sie Anzeichen einer fortgeschrittenen Retinopathie (z. Makulaödem oder proliferative Veränderungen). Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis konnten aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos nach der Operation aufgrund schlechter Wundheilung ausgeschlossen werden. Probanden, die positiv auf Hepatitis B, C und HIV sind, werden ausgeschlossen.
- Vorherige Augenoperation innerhalb von sechs Monaten.
- Bekannte Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten, die in der perioperativen Phase eingesetzt werden sollen.
- Personen im gebärfähigen Alter, die schwanger sind oder nicht bereit sind, für die Dauer der Studie eine wirksame Verhütung anzuwenden.
- Jede andere Bedingung, die es dem potenziellen Probanden nicht ermöglichen würde, Nachuntersuchungen im Verlauf der Studie abzuschließen, und die den potenziellen Probanden nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet macht.
- Patienten werden ausgeschlossen, wenn immunologische Studien das Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern gegen AAV2 über 1:1000 zeigen.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Dosis Kohorte 1
1.5E10-Vektorgenome voretigene Neparvovec-rzyl in 150 Mikroliter subretinal verabreicht
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Die Probanden werden einseitig (ein Auge) dosiert, beginnend mit der niedrigsten Dosis.
Den Probanden wird AAV2-hRPE65v2 mittels einer subretinalen Injektion injiziert.
Die Dosiseskalation an die nächste Kohorte hängt von der Bewertung der Sicherheitsdaten durch das DSMB bis mindestens 4 Wochen nach der Injektion ab.
Da es eine Verzögerung zwischen dem Zeitpunkt der Abgabe von AAV2 und der maximalen Transgenexpression gibt, wird es zwischen allen Probanden eine Verzögerung von sechs Wochen geben.
Andere Namen:
|
Experimental: Dosis Kohorte 2
4.8E10-Vektorgenome Voretigen Neparvovec-rzyl in 150 Mikroliter subretinal verabreicht
|
Die Probanden werden einseitig (ein Auge) dosiert, beginnend mit der niedrigsten Dosis.
Den Probanden wird AAV2-hRPE65v2 mittels einer subretinalen Injektion injiziert.
Die Dosiseskalation an die nächste Kohorte hängt von der Bewertung der Sicherheitsdaten durch das DSMB bis mindestens 4 Wochen nach der Injektion ab.
Da es eine Verzögerung zwischen dem Zeitpunkt der Abgabe von AAV2 und der maximalen Transgenexpression gibt, wird es zwischen allen Probanden eine Verzögerung von sechs Wochen geben.
Andere Namen:
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Experimental: Dosis Kohorte 3
1.5E11-Vektorgenome Voretigen Neparvovec-rzyl in 300 Mikroliter subretinal verabreicht
|
Die Probanden werden einseitig (ein Auge) dosiert, beginnend mit der niedrigsten Dosis.
Den Probanden wird AAV2-hRPE65v2 mittels einer subretinalen Injektion injiziert.
Die Dosiseskalation an die nächste Kohorte hängt von der Bewertung der Sicherheitsdaten durch das DSMB bis mindestens 4 Wochen nach der Injektion ab.
Da es eine Verzögerung zwischen dem Zeitpunkt der Abgabe von AAV2 und der maximalen Transgenexpression gibt, wird es zwischen allen Probanden eine Verzögerung von sechs Wochen geben.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Die primären Endpunkte sind Sicherheit und Verträglichkeit. Sekundäre Ergebnismessung(en) umfassen Veränderungen der Sehfunktion, gemessen durch subjektive, psychophysische Tests und durch objektive, physiologische Tests.
Zeitfenster: Die Sehfunktion wird in bestimmten Intervallen von den Basisuntersuchungen bis zu 5 Jahren gemessen, wie im Protokoll angegeben.
|
Die Sehfunktion wird in bestimmten Intervallen von den Basisuntersuchungen bis zu 5 Jahren gemessen, wie im Protokoll angegeben.
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: Clinical Director, Spark Therapeutics
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Ashtari M, Cyckowski LL, Monroe JF, Marshall KA, Chung DC, Auricchio A, Simonelli F, Leroy BP, Maguire AM, Shindler KS, Bennett J. The human visual cortex responds to gene therapy-mediated recovery of retinal function. J Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2160-8. doi: 10.1172/JCI57377. Epub 2011 May 23. Erratum In: J Clin Invest. 2011 Jul 1;121(7):2945.
- Simonelli F, Maguire AM, Testa F, Pierce EA, Mingozzi F, Bennicelli JL, Rossi S, Marshall K, Banfi S, Surace EM, Sun J, Redmond TM, Zhu X, Shindler KS, Ying GS, Ziviello C, Acerra C, Wright JF, McDonnell JW, High KA, Bennett J, Auricchio A. Gene therapy for Leber's congenital amaurosis is safe and effective through 1.5 years after vector administration. Mol Ther. 2010 Mar;18(3):643-50. doi: 10.1038/mt.2009.277. Epub 2009 Dec 1.
- Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, Pugh EN Jr, Mingozzi F, Bennicelli J, Banfi S, Marshall KA, Testa F, Surace EM, Rossi S, Lyubarsky A, Arruda VR, Konkle B, Stone E, Sun J, Jacobs J, Dell'Osso L, Hertle R, Ma JX, Redmond TM, Zhu X, Hauck B, Zelenaia O, Shindler KS, Maguire MG, Wright JF, Volpe NJ, McDonnell JW, Auricchio A, High KA, Bennett J. Safety and efficacy of gene transfer for Leber's congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2240-8. doi: 10.1056/NEJMoa0802315. Epub 2008 Apr 27.
- Acland GM, Aguirre GD, Ray J, Zhang Q, Aleman TS, Cideciyan AV, Pearce-Kelling SE, Anand V, Zeng Y, Maguire AM, Jacobson SG, Hauswirth WW, Bennett J. Gene therapy restores vision in a canine model of childhood blindness. Nat Genet. 2001 May;28(1):92-5. doi: 10.1038/ng0501-92.
- Acland GM, Aguirre GD, Bennett J, Aleman TS, Cideciyan AV, Bennicelli J, Dejneka NS, Pearce-Kelling SE, Maguire AM, Palczewski K, Hauswirth WW, Jacobson SG. Long-term restoration of rod and cone vision by single dose rAAV-mediated gene transfer to the retina in a canine model of childhood blindness. Mol Ther. 2005 Dec;12(6):1072-82. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.008. Epub 2005 Oct 14.
- Bennett J, Maguire AM, Cideciyan AV, Schnell M, Glover E, Anand V, Aleman TS, Chirmule N, Gupta AR, Huang Y, Gao GP, Nyberg WC, Tazelaar J, Hughes J, Wilson JM, Jacobson SG. Stable transgene expression in rod photoreceptors after recombinant adeno-associated virus-mediated gene transfer to monkey retina. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Aug 17;96(17):9920-5. doi: 10.1073/pnas.96.17.9920.
- Maguire AM, High KA, Auricchio A, Wright JF, Pierce EA, Testa F, Mingozzi F, Bennicelli JL, Ying GS, Rossi S, Fulton A, Marshall KA, Banfi S, Chung DC, Morgan JI, Hauck B, Zelenaia O, Zhu X, Raffini L, Coppieters F, De Baere E, Shindler KS, Volpe NJ, Surace EM, Acerra C, Lyubarsky A, Redmond TM, Stone E, Sun J, McDonnell JW, Leroy BP, Simonelli F, Bennett J. Age-dependent effects of RPE65 gene therapy for Leber's congenital amaurosis: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2009 Nov 7;374(9701):1597-605. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61836-5. Epub 2009 Oct 23. Erratum In: Lancet. 2010 Jan 2;375(9708):30.
- Melillo P, Pecchia L, Testa F, Rossi S, Bennett J, Simonelli F. Pupillometric analysis for assessment of gene therapy in Leber Congenital Amaurosis patients. Biomed Eng Online. 2012 Jul 19;11:40. doi: 10.1186/1475-925X-11-40.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
1. September 2007
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
20. März 2018
Studienabschluss (Tatsächlich)
20. März 2018
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
13. August 2007
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
13. August 2007
Zuerst gepostet (Schätzen)
15. August 2007
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
2. November 2020
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
30. Oktober 2020
Zuletzt verifiziert
1. Oktober 2020
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- AAV2-hRPE65v2-101
- 2006-6-4787 (Andere Kennung: Children's Hospital of Philadelphia IRB)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Ja
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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