Pilotstudie zu Pyridostigmin bei Immunaktivierung bei HIV-1-Patienten mit unzureichender Immunantwort

Bei HIV-1-infizierten Patienten unterdrückt HAART die Virusreplikation, was sich in einer verringerten Viruslast und einer Erholung der Häufigkeit von CD4+-T-Zellen widerspiegelt. Letzteres ist mit einem verringerten Risiko für die Entwicklung opportunistischer Infektionskrankheiten und den Tod verbunden. Die Erholung der T-Zellen ist jedoch von Person zu Person sehr unterschiedlich, was darauf hindeutet, dass die virologische Eradikation nur ein Faktor ist.

Ein Phänomen, das als Immundiskordanz bekannt ist, ist allgemein bekannt. Es handelt sich um eine Subpopulation – bis zu 30 % der Patienten –, bei der die Virusreplikation ausreichend unterdrückt wird, der CD4+-Zellspiegel jedoch leicht ansteigt (unter die Sicherheitsgrenzen). In dieser Situation bleiben die Patienten anfällig für opportunistische Infektionen, ein Fortschreiten der Krankheit und den Tod. Es wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, aber ein gemeinsamer Faktor ist die verstärkte Aktivierung von CD4+-Zellen, die zu Zellfunktionsstörungen und Apoptose führt.

Es ist bekannt, dass eine Entzündungsreaktion den entzündungshemmenden cholinergen Weg aktivieren kann, bei dem Acetylcholin (ACh) freigesetzt wird und wiederum Nikotinrezeptoren in Makrophagen aktiviert. Das Ergebnis ist eine verminderte Synthese von entzündlichen Zytokinen wie TNF-α und IL-1. Wir haben kürzlich in einer Ex-vivo-Proof-of-Concept-Studie mit HIV-infizierten Probanden in frühen Phasen der Infektion (die keine spezifische Behandlung erforderten) gezeigt, dass Pyridostigmin die Aktivierung von CD4+-Zellen verringert und zu einem Anstieg der Subpopulation regulatorischer T. führt -Zellen (T-reg).

Pyridostigmin, ein ACh-Esterase-Inhibitor, hat sich in anderen Bevölkerungsgruppen als sicher erwiesen, darunter bei gesundem Militärpersonal aus dem Golfkrieg und bei Patienten mit Myasthenia Gravis. Seine hypothetische Wirkung besteht darin, dass es die Abbaurate des natürlich vorkommenden ACh (vom Vagusnerv freigesetzt) ​​durch das Enzym ACh-Esterase verringert. Dies wiederum verstärkt die Kopplung an Nikotinrezeptoren in Makrophagen, was laut unserer vorherigen Studie (unveröffentlichte Daten) das T-Zell-Milieu verbessert, die T-Zell-Aktivierung (einen bekannten Auslöser für Apoptose) verringert und die T-Reg-Proliferation steigert .

Der Zweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob die Zugabe von Pyridostigmin zur hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) die Anzahl der CD4+-T-Zellen bei diskordanten Patienten erhöht, bei denen die Viruslast abnimmt, die T-Zell-Spiegel jedoch nach Beginn der Behandlung niedrig bleiben .