Pilotní studie pyridostigminu po aktivaci imunity u pacientů s HIV-1, kteří nemají adekvátní imunitní odpověď

U pacientů infikovaných HIV-1 potlačuje HAART replikaci viru, což se projevuje sníženou virovou zátěží a obnovením frekvence CD4+ T-buněk. Ten je spojen se sníženým rizikem rozvoje oportunních infekčních onemocnění a úmrtí. Obnova T-buněk je však u jednotlivců velmi variabilní, což naznačuje, že virologická eradikace je pouze jedním z nich.

Fenomén známý jako imunitní diskordance je dobře známý. Odráží subpopulaci – až 30 % pacientů – u které je adekvátní suprese virové replikace, ale hladiny CD4+ buněk mírně stoupají (pod bezpečnostní úrovně). V tomto prostředí zůstávají pacienti náchylní k rozvoji oportunních infekcí, mají progresi onemocnění a umírají. Byly navrženy různé mechanismy, ale jedním společným faktorem je zvýšená aktivace CD4+ buněk, což vede k buněčné dysfunkci a apoptóze.

Je známo, že zánětlivá reakce je schopna aktivovat protizánětlivou cholinergní dráhu, při které se uvolňuje acetylcholin (ACh) a následně aktivuje nikotinové receptory v makrofázích. Výsledkem je snížená syntéza zánětlivých cytokinů, jako je TNF-a a IL-1. Nedávno jsme v ex-vivo studii proof-of-concept prováděné u jedinců infikovaných HIV v raných fázích infekce (nevyžadujících specifickou léčbu) ukázali, že pyridostigmin snižuje aktivaci CD4+ buněk a zvyšuje subpopulaci regulačních T -buňky (T-reg).

Pyridostigmin, inhibitor ACh-esterázy, se ukázal jako bezpečný u jiné populace, včetně zdravého vojenského personálu z války v Zálivu a pacientů s Myasthenia Gravis. Jeho hypotetický účinek spočívá ve snížení rychlosti degradace přirozeně se vyskytujícího ACh (uvolňovaného vagusovým nervem) enzymem ACh-esterázou. To zase zvyšuje jeho vazbu na nikotinové receptory v makrofázích, což podle naší předchozí studie (nepublikovaná data) zlepšuje prostředí T-buněk, snižuje aktivaci T-buněk (dobře známý spouštěč apoptózy) a zvyšuje proliferaci T-reg. .

Účelem této studie je zjistit, zda přidání Pyridostigminu k vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) zvyšuje počet CD4+ T-buněk u nesouhlasných pacientů, u kterých se virová zátěž snižuje, ale hladiny T-buněk zůstávají po zahájení léčby nízké. .