Pilotstudie van pyridostigmine bij immuunactivering bij HIV-1-patiënten met een ontoereikende immuunrespons

Bij HIV-1-geïnfecteerde patiënten onderdrukt HAART de virale replicatie, wat tot uiting komt in een verminderde virale belasting en een herstel van de frequentie van CD4+ T-cellen. Dit laatste wordt in verband gebracht met een verminderd risico op het ontwikkelen van opportunistische infectieziekten en overlijden. Het herstel van T-cellen is echter zeer variabel binnen individuen, wat suggereert dat virologische uitroeiing er slechts één factor van is.

Een fenomeen dat bekend staat als Immune Discordance is algemeen bekend. Het weerspiegelt een subpopulatie - tot wel 30% van de patiënten - bij wie er een adequate onderdrukking van virale replicatie is, maar CD4+-celniveaus stijgen bescheiden (onder veiligheidsniveaus). In deze setting blijven patiënten vatbaar voor het ontwikkelen van opportunistische infecties, ziekteprogressie en overlijden. Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld, maar één gemeenschappelijke factor is een verbeterde activering van CD4+-cellen, wat leidt tot celdisfunctie en apoptose.

Het is bekend dat een ontstekingsreactie de ontstekingsremmende cholinerge route kan activeren, waarbij acetylcholine (ACh) vrijkomt en op zijn beurt nicotinereceptoren in macrofagen activeert. Het resultaat is een verminderde synthese van inflammatoire cytokines zoals TNF-α en IL-1. We hebben onlangs in een ex-vivo, proof-of-concept-onderzoek bij HIV-geïnfecteerde proefpersonen in vroege fasen van de infectie aangetoond (geen specifieke behandeling vereist) dat Pyridostigmine CD4+-celactivering vermindert en een toename van de subpopulatie van regulatoire T -cellen (T-reg).

Van pyridostigmine, een ACh-esteraseremmer, is aangetoond dat het veilig is in andere populaties, waaronder gezond militair personeel uit de Golfoorlog en patiënten met Myasthenia Gravis. Het hypothetische effect is het verminderen van de afbraaksnelheid van de natuurlijk voorkomende ACh (vrijgegeven door de nervus vagus) door het enzym ACh-esterase. Dit verbetert op zijn beurt de koppeling aan nicotinereceptoren in macrofagen die, volgens onze vorige studie (niet-gepubliceerde gegevens), het T-celmilieu verbetert, T-celactivering vermindert (een bekende trigger voor apoptose) en T-reg-proliferatie verbetert .

Het doel van deze studie is om te bepalen of de toevoeging van pyridostigmine aan zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) het aantal CD4+ T-cellen verhoogt bij dissonante patiënten bij wie de virale belasting afneemt, maar de T-celniveaus laag blijven na de start van de behandeling .